住院2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病现状调查及危险因素分析

摘要

第一部分2型糖尿病患者肝病状态与进展性纤维化的相关研究
　　目的:
　　本研究旨在应用NAFLD Fibrosis Score(NFS)评分系统初步估计合并非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的住院2型糖尿病患者(Type2 diabetes mellitus，T2DM)中进展性纤维化(stage＞2)的患病状况，并对T2DM患者进展性纤维化的相关危险因素进行初步分析。
　　方法:
　　本研究是一项横断面调查，收集我科2009年9月至2013年1月住院2型糖尿病患者的病史资料，统计人口学资料、现病史、既往史、人体学参数、生化指标和肝脏超声结果，计算体质指数(BMI)和非酒精性脂肪性肝病纤维化评分(NAFLD Fibrosis Score，NFS)。排除饮酒、药物及其他可能导致脂肪肝的特殊病因，共1413例2型糖尿病患者纳入分析。
　　结果:
　　1.接受肝脏彩超筛查的T2DM患者共1238例，总的NAFLD检出率为58.2％;男性NAFLD检出率58.5％，女性NAFLD检出率为57.9％;不同性别之间NAFLD检出率差异无统计学意义(x2=0.041，P＞0.05)。
　　2.超声诊断NAFLD的T2DM患者共721例，NFS积分＞0.676诊断为进展性纤维化，积分＜-1.455可排除进展性纤维化。其中，NFS＞0.676者共173例(24.0％)，NFS＜-1.455者共111例(15.4％)，NFS=-1.455～0.676者共437例(60.6％)。
　　3.年龄、BMI、AST/ALT比值升高和白蛋白、血小板减少是NAFLD进展性纤维化的危险因素。此外，随着NFS评分的升高，糖尿病病程、腰围、腰臀比、收缩压、中性粒细胞百分比、糖化白蛋白呈递增趋势，红细胞计数、血红蛋白、白细胞计数、胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白-B、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶呈递减趋势。Spearman相关分析发现，NFS与糖尿病病程之间呈线性正相关(P＜0.01)。
　　结论:
　　根据NAFLD Fibrosis Score估计T2DM合并NAFLD患者的进展性纤维化的患病率为24.0％，可以排除进展性纤维化的比例仅为15.4％;提示我们应警惕合并NAFLD的2型糖尿病患者发生肝脏纤维化的风险。
　　第二部分2型糖尿病患者肝脏脂肪含量与糖尿病病程及肝病结局的相关分析
　　目的:
　　本研究旨在分析2型糖尿病患者肝脏脂肪含量与糖脂代谢以及不良肝病结局的关系及其影响因素。
　　方法:
　　本研究是一项横断面调查，收集我科2009年9月至2013年1月完成肝脏质子磁共振波谱(1H-MRS)检查的住院2型糖尿病患者的病史资料，统计人口学资料、现病史、既往史、人体学参数、生化指标、肝脏超声和1H-MRS结果，计算体质指数(BMI)、MRS肝脏脂肪含量(liver fat content，LFC)和无创性肝纤维化评分(NFS、AST/ALT、BARD score、FIB-4 score)。排除饮酒、药物及其他可能导致脂肪肝的特殊病因，共435例患者纳入分析。
　　结果:
　　1.435例T2DM患者中新诊断糖尿病的82例(18.9％)，已诊断糖尿病的353例(81.1％)。NAFLD的检出率在新诊断T2DM组高于已诊断组，校正了性别、年龄、血糖、血脂水平、口服降糖药物因素后，新诊断T2DM患者的肝脏脂肪含量显著高于已诊断患者(P＜0.05)。新诊断T2DM患者的FBG、HbA1c、GA、LDL-C、ALT、γ-GT的水平较已诊断T2DM组显著升高(P＜0.05)。
　　2.分析已诊断T2DM患者中降糖药物对LFC的影响显示，应用磺脲类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素患者的LFC显著降低（P＜0.05），但LFC与是否应用胰岛素增敏药物（二甲双胍和噻唑烷二酮类TZDs）无关（P＞0.05）。协方差分析显示，校正了性别、BMI、糖尿病病程以及合用其他降糖药物的因素后，仅α-糖苷酶抑制剂（F=5.328，P=0.021）和胰岛素(F=6.457，P=0.011)可显著降低肝脏脂肪含量(P＜0.05)。
　　3.按肝脏脂肪含量三分位分组，单因素方差分析显示，年龄小、糖尿病病程短、BMI和腰围大的患者其LFC更高。随着LFC水平的升高，舒张压、红细胞计数、血红蛋白、空腹C肽、空腹胰岛素、甘油三酯、载脂蛋白-E、白蛋白、ALT、AST、γ-GT、尿酸、C反应蛋白呈递增趋势;高密度脂蛋白胆固醇呈递减趋势;差异有统计学意义(P＜0.05)。偏相关分析发现，校正了性别、年龄、BMI和口服降糖药、降脂药、注射胰岛素情况后，LFC与糖尿病病程依然呈线性负相关（rs=-0.233，P＜0.01）。多元线性逐步回归分析显示，肝脏脂肪含量与BMI、Alb、ALT线性正相关，与糖尿病病程线性负相关。
　　4.MRS诊断NAFLD(LFC≥5.56％)患者共366例，进展性纤维化(NFS＞0.676)的患者72例(19.7％)，可排除进展性纤维化(NFS＜-1.455)的患者65例(17.8％);新诊断T2DM患者中可排除进展性纤维化的比例显著高于已诊断T2DM(26.3％vs15.5％，x2=4.808，P＜0.05);进展性纤维化的患者中已诊断T2DM占79.2％，新诊断T2DM占20.8％（x2=5.093，P＜0.05）。
　　5.MRS诊断合并NAFLD的T2DM患者，进展性肝纤维化(NFS＞0.676)组的平均肝脏脂肪含量水平显著低于无进展性纤维化(NFS＜-1.455)的患者(P＜0.05)。LFC与无创纤维化评分NFS、AST/ALT ratio、BARD score均呈负相关。
　　结论:
　　2型糖尿病的肝脏脂肪含量增加使患者糖脂代谢恶化，α-糖苷酶抑制剂和胰岛素治疗对减少LFC具有一定作用。糖尿病病程是LFC的独立影响因素，T2DM合并NAFLD患者随着糖尿病病程的延长其肝脏脂肪含量的减少与NAFLD向进展性纤维化发展独立相关，可导致肝脏不良结局。
　　第三部分:2型糖尿病患者铁负荷与非酒精性脂肪性肝病的相关性研究
　　目的:
　　本研究旨在分析住院2型糖尿病患者体内铁负荷水平与肝脏脂肪含量、肝酶水平、炎症指标以及NAFLD肝脏纤维化的相关性，从而探索铁负荷与2型糖尿病患者胰岛素抵抗、代谢水平以及肝病结局的关系。
　　方法:
　　本研究是一项横断面调查，收集我科2012年5月至2013年1月住院2型糖尿病患者及接受肝穿刺检查的糖代谢异常患者的病史资料，统计人口学资料、现病史、既往史、人体学参数、铁负荷参数、生化指标、肝脏超声和1H-MRS结果，其中铁负荷参数包括，血清铁蛋白(serum ferritin, SF)、转铁蛋白（transferrin，TRF）、血清铁(serum iron，SI)、总铁结合力(Total iron binding capacity，TIBC);计算体质指数(BMI)、MRS肝脏脂肪含量(LFC)和无创性肝纤维化评分NFS。排除饮酒、药物和其他可能导致脂肪肝的特殊病因，以及恶性肿瘤、急性炎症、缺铁性贫血、应用铁剂等导致铁代谢异常的患者。共530例T2DM患者和18例完成肝穿刺的糖代谢异常患者纳入研究。
　　结果:
　　1.2型糖尿病合并NAFLD患者比单纯2型糖尿病患者体内铁负荷水平显著升高，(SF:328.7±252.2 vs239.9±171.8; SI:15.0±4.9 vs13.3±5.3μ mol/L; TRF:2.36±0.40 vs2.18±0.40 g/L; TIBC:46.7±6.2 vs43.0±6.7μ mol/L; P＜0.01)。Logistic回归分析显示，校正了年龄、性别、BMI等混杂因素后，血清铁蛋白(OR=1.002，95％ CI:1.001-1.004，P=0.004)和转铁蛋白(OR=2.682，95％ CI:1.320-5.447，P=0.006)是NAFLD的独立危险因素。
　　2.T2DM患者体内铁负荷水平（男性SF、TRF、TIBC;女性SF、SI、TIBC）和肝脏脂肪含量均呈正相关(P＜0.05);多元线性回归分析显示，校正性别、年龄、糖尿病病程后，血清铁蛋白与肝脏脂肪含量线性正相关。
　　3.伴有肝酶升高的NAFLD患者的铁蛋白水平显著高于单纯性NAFLD（429.9±287.4 vs293.4±233.3 ng/ml，P＜0.01）;T2DM合并NAFLD的患者血清铁蛋白水平与ALT、AST、γ-GT均呈显著正相关;Logistic回归分析显示，血清铁蛋白水平是NAFLD患者肝酶升高的独立危险因素(OR=1.002，95％CI:1.001-1.003，P＜0.05)。
　　4.进展性纤维化(NFS＞0.676)的T2DM患者的铁负荷水平较无进展性纤维化的患者(NFS＜-1.455)显著下降(P＜0.01)。偏相关分析示，校正了糖尿病病程和肝脏脂肪含量后，NAFLD患者铁负荷水平(SI、TIBC)与NFS纤维化评分呈显著负相关。
　　5.根据受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）评价各铁代谢参数对NAFLD以及伴肝损的NAFLD的诊断价值提示，转铁蛋白在男性中对NAFLD诊断意义较大，最佳临界值为2.15 g/L;对NASH的诊断意义最大的是血清铁蛋白，其男性最佳临界值为249.0 ng/ml，女性最佳临界值为233.8 ng/ml。
　　6.接受肝穿刺的18例患者，肝脏病理切片普鲁士蓝铁染色均阴性，13例明确诊断NASH,2例可疑NASH，3例单纯性脂肪肝。2例可疑NASH中1例存在纤维化;明确诊断NASH患者12例存在纤维化，其中7例为进展性纤维化。校正性别后，偏相关相关分析显示，血清铁蛋白与病理NAS积分、肝细胞脂肪变、肝细胞气球样变、小叶内炎症评分、病理纤维化分期均无显著相关性(P＞0.05)。独立t检验显示，病理诊断NASH患者的血清铁蛋白水平稍高于单纯性脂肪肝，存在进展性纤维化的NASH患者比无进展性纤维化的血清铁蛋白水平更高，但差异均无统计学意义(P＞0.05)。
　　结论:
　　T2DM患者体内铁负荷水平增高是发生NAFLD的独立危险因素，伴有肝损的NAFLD患者体内血清铁蛋白水平显著升高，铁蛋白水平是NAFLD患者肝酶升高的独立危险因素，进展性纤维化患者铁负荷水平显著下降。

目录

摘要

前言

第一部分：2型糖尿病患者肝病状态与进展性纤维化的相关研究

研究背景

研究对象、材料与方法

结果

讨论

结论

第二部分：2型糖尿病患者肝脏脂肪含量与糖尿病病程及肝病结局的相关分析

研究背景

研究对象、材料与方法

结果

讨论

结论

第三部分：2型糖尿病患者铁负荷与非酒精性脂肪性肝病的相关性研究

研究背景

研究对象、材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

附录Ⅰ 英文缩略词

附录Ⅱ 综述 微粒体甘油三酯转运蛋白与非酒精性脂肪性肝病的研究进展

致谢

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