人淀粉样胰岛多肽在磷脂双层膜表面吸附和取向的分子动力学模拟研究

摘要

蛋白质错误折叠和聚集会导致诸如阿尔兹海默症和二型糖尿病等严重的慢性疾病。人胰岛淀粉样多肽(human islet amyloid polypeptide-hIAPP或Amylin)是在二型糖尿病患者的胰腺中发现的淀粉样沉淀的主要成分。越来越多的实验数据显示人β细胞膜毒性与能够加快聚集的hIAPP和细胞膜相互作用密切相关。但是由于实验方法在空间分辨和时间分辨上的局限性，对于hIAPP与细胞膜相互作用过程，尤其是相互作用的最初阶段并不清楚，分子动力学模拟可以在原子尺度上给出二者相互作用的详细过程，从而弥补实验方法的不足。本文中，作为了解hIAPP和膜相互作用的第一步，我们使用全原子动力学(MD)模拟从原子水平研究了hIAPP和膜相互作用的最初阶段，包括吸附、取向及hIAPP单体的构象变化等。我们发现hIAPP单体很快的吸附到磷脂双分子层上，对于带负电的POPG磷脂双分子膜，hIAPP的N端最先吸附是由于强烈的静电相互作用，尤其是带正电的氨基酸K1和R11起到了很大的作用。两性的POPC膜，则N端和C端基本等几率优先吸附;hIAPP基本平行吸附到膜表面，氨基酸7-22保持稳定的α螺旋，这和过去的实验结果一致;特别的是，两种膜体系有两个不同的吸附面，POPG体系是氨基酸R11，F15和S19朝向膜，POPC体系是氨基酸T9，N14和H18。

目录

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摘要

第一章 绪论

§1．1 引言

§1．1．1 淀粉样蛋白的研究背景

§1．1．2 蛋白质的错误折叠、聚集与疾病

§1．1．3 研究目的与意义

§1．2 hIAPP介绍

§1．2．1 蛋白质结构与性质

§1．2．2 hIAPP的结构

§1．2．3 hIAPP可能的致病机理

§1．3 POPG／POPC介绍

§1．3．1 磷脂分子的结构与性质

§1．3．2 POPG／POPC的结构

§1．4 hIAPP与POPG／POPC的作用

第二章 研究方法及分析方法

§2．1 分子动力学模拟方法

§2．1．1 分子动力学原理

§2．1．2 周期性边界条件

§2．1．3 分子动力学算法

§2．1．4 能量优化方法

§2．1．5 温度压强耦合

§2．2 经验力场的介绍

§2．3 分析方法

第三章 hIAPP单体吸附到带负电POPG膜过程的分子动力学研究

§3．1 hIAPP单体与POPG模拟体系

§3．1．1 hIAPP单体与POPG体系搭建及环境设置

§3．1．2 模型及算法参数设置

§3．2 模拟结果及分析

§3．2．1 hIAPP单体从水溶液到POPG膜表面吸附过程

§3．2．2 hIAPP单体在POPG膜表面的吸附面

§3．2．3 能量分析

§3．2．4 磷脂尾巴序参量分析

§3．2．4 膜环境hIAPP聚集的可能机理

§3．3 结论

第四章 hIAPP单体吸附到两性的POPC膜过程的分子动力学研究及与POPG体系的对比

§4．1 hIAPP单体体系

§4．1．1 hIAPP单体与POPC体系搭建及环境设置

§4．1．2 模型及算法参数设置

§4．2 模拟结果及分析

§4．2．1 hIAPP单体从水溶液到POPC膜表面的吸附过程

§4．2．2 hIAPP单体在POPC膜表面的吸附行为

§4．2．3 电子密度分析

§4．2．4 能量分析

§4．2．5 氢键讨论

§4．3 结论

总结与展望

参考文献

致谢

攻读硕士期间参加学术会议及论文发表情况