丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂Torin1与Centrinones的合成研究

摘要

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是一类能够催化多种底物蛋白质上的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化的酶。它可以通过蛋白质磷酸化与去磷酸化调控细胞周期，引起肿瘤细胞的生长。研究表明通过阻断丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶表达的方法可以破坏肿瘤细胞的信号通路，从而达到抗肿瘤的目的。以丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶为靶点的靶向药物可以针对特定的靶点，在治疗肿瘤的同时减少了对正常细胞的伤害。Torin1和天然产物 Centrinones都是具有良好抑制作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂。但目前报道的 Torin1合成方法存在操作繁琐，总收率偏低的缺点，不利于工业化生产。天然产物Centrinones的全合成方法至今未见报道。
　　本文主要介绍了丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂 Torin1的合成工艺改进和天然产物Centrinones全合成研究。
　　通过查阅 Torin1的合成相关文献，对文献报道合成路线做了以下改进：将关键中间体的合成方法改为先偶联后成环的反应流程；在还原步骤中采用三叔丁氧基氢化铝锂在甲醇-四氢呋喃溶液中进行还原，简化了产物的提取与纯化过程；在氧化成环步骤中，采用两步连做的方式，避免中间体醛的变质。通过以上反应条件优化，解决了原合成方法中的几个关键难点问题，简化了操作方法，提高了总产率，易于大量合成。所得产物经波谱确认，与文献报道相符合。
　　由于至今没有 Centrinones的合成文献报道，在 Centrinones的全合成研究中，我们首先对Centrinones进行了逆合成分析，提出了三条合成路线。经查阅相关合成的文献，对比确定了合成路线，通过对实验结果反馈信息的修正，最终完成了Centrinones的全合成。在研究中对关键反应的条件以及合成策略进行了优化筛选，确定了一条适用于Centrinones大量合成的路线：以邻二氟苯为起始原料经取代、氧化、上保护、偶联、去保护等步骤得中间体一；以2-甲氧基丙二酸二甲酯为底物经缩合、甲基化、氯代、两步偶联等步骤得中间体二；两中间体经缩合反应高产率得到Centrinones。产物经过波谱确认结构，与文献报道相符合。

目录

声明

1 前言

1.1 蛋白质激酶（Protein Kinase）

1.2 丝氨酸/苏氨酸激酶(Ser/Thr)

1.3 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂

2 mTOR抑制剂Torin1的合成工艺研究

2.1 mTOR

2.2 mTOR的信号通路与肿瘤

2.3 mTOR抑制剂

2.4 Torin1的合成研究

2.5 Torin1的逆合成分析及合成改进

2.6 实验部分

3 Centrinones的合成探索

3.1 PLKs激酶

3.2 PLKs与有丝分裂

3.3 PLKs与肿瘤的关系

3.4 PLKs抑制剂

3.5 Centrinones的合成方法探索

3.6 实验部分

参考文献

致谢

附录I 部分化合物的 1H NMR谱

作者简介

攻读学位期间发表的学术论文