聚乳酸—羟基乙酸共聚物载药微球用于治疗诊断剂的研究

摘要

随着纳米科技的发展，同时具有肿瘤诊断和治疗作用的多功能治疗诊断剂近几年来成为新的研究热点。由于超声/核磁共振成像(US/MRI)双模态造影剂可以提供更加丰富的诊断信息，弥补单一造影的不足，其相应造影剂的研制在近几年得到了快速的发展。两步乳化法可以制备出空心结构的聚合物微球，用于超声造影剂的制备。功能性分子（造影剂或药物分子）可以分散在油相或水相中，通过乳化过程被载入制备的空心微球，进而制备出同时具有多模态肿瘤诊断和治疗作用的多功能治疗诊断剂。聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有良好的成球、成膜性能，良好的生物相容性以及生物可降解性，可作为载体用于多功能治疗诊断剂的制备及应用研究。
　　本论文第二章介绍了包裹了磁性四氧化三铁(Fe3O4)纳米颗粒及抗癌药物盐酸阿霉素(DOX)的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)共聚物空心微球的制备、表征及用于超声/磁共振双模成像和DOX输送的研究。扫描电镜(SEM)和激光共聚焦显微镜(CLSM)测试结果表明制备的PLGA-DOX-Fe3O4微球具有良好的空心结构。体外超声成像测试结果表明制备的微球具有良好的超声成像增强效果。体外磁共振成像结果表明制备的微球具有良好的T2磁共振成像负向增强效果;小鼠体内成像结果表明制备的微球可用于体内肝脏T2磁共振成像，在尾静脉注射4h后T2磁共振有最弱的信号值，注射12h后信号开始恢复，表明微球可以被代谢出生物体外。微球药物装载率为12.5％，体外药物释放研究表明该载药聚合物微球可缓慢持续释放药物DOX，且酸性条件下药物释放速度快于中性环境。MTT分析和细胞形态观察结果均显示，经聚合物微球处理的人口腔上皮样癌株（KB细胞）可被有效地杀伤，载药微球的药效与相同浓度的纯药DOX相似。
　　本论文第三章介绍了聚乙烯亚胺-聚乙二醇-叶酸(PEI-PEG-FA)接枝聚合物的合成，并将该接枝聚合物以静电吸附的方法包裹在PLGA-DOX空心微球的表面，用于超声成像及药物靶向输送的研究。SEM和CLSM测试结果表明，制备的聚合物空心微球为核-壳结构，壳层的PEI-PEG-FA接枝聚合物均匀吸附在PLGA-DOX空心微球表面。MTT分析和细胞形态观察结果均显示，载药微球具有与相同浓度的纯药DOX相似的细胞毒性。靶向MTT测试结果及流式细胞仪实验检测结果表明，制备的空心微球具有良好的肿瘤细胞靶向性，同时也表明聚合物微球的抗肿瘤作用不但与包裹的DOX药物本身相关，而且叶酸分子接枝的PEI-PEG-FA聚合物修饰的PLGA-DOX空心微球可特异性靶向叶酸受体过度表达的KB细胞，因此表现出靶向抗肿瘤活性。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 前言

1．2 治疗诊断剂介绍

1．2．1 超声(US)成像及造影剂

1．2．2 磁共振(MR)成像及造影剂

1．2．3 肿瘤化学治疗载体

1．2．4 肿瘤靶向治疗与诊断

1．3 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)简介

1．3．1 基于PLGA微球的造影剂研究进展

1．3．2 基于PLGA微球的载药系统

1．3．3 PLGA微球治疗诊断制备方法

1．4 研究内容

1．5 研究方法

1．6 创新性

第二章 PLGA微球用于US／MR双模态成像及抗癌药物DOX输送的治疗诊断剂的研究

2．1 前言

2．2 实验部分

2．2．1 材料和仪器

2．2．2 样品的制备

2．2．3 样品的表征

2．2．4 US体外成像表征

2．2．5 MR T2弛豫率的测试

2．2．6 MR成像体内测试

2．2．7 体外药物释放测试

2．2．8 细胞毒性实验

2．3 结果与讨论

2．3．1 材料表征结果

2．3．2 US体外成像测试结果

2．3．3 MR T2弛豫率测试结果

2．3．4 MR成像体内测试结果

2．3．5 体外药物释放测试结果

2．3．6 细胞毒性测试结果

2．4 本章小结

第三章 PEI-PEG-FA接枝聚合物改性的PLGA-DOX孔状微球用于靶向载药及超声成像治疗诊断剂的研究

3．1 前言

3．2 实验部分

3．2．1 材料和仪器

3．2．2 样品的制备

3．2．3 样品的表征

3．2．4 体外药物释放

3．2．5 细胞毒性实验

3．2．6 体外癌细胞的靶向治疗效果评价

3．3 结果与讨论

3．3．1 材料表征结果

3．3．2 体外药物释放测试结果

3．3．3 细胞毒性实验

3．3．4 体外癌细胞的靶向治疗效果评价结果

3．3．5 US体外成像测试结果

3．4 本章小结

第四章 结论与展望

4．1 研究结论

4．2 课题展望

参考文献

攻读硕士研究生期间所发表的文章和专利

致谢