锂皂石负载的氧化铁纳米颗粒的制备、表征及其核磁共振成像诊断应用

摘要

磁性四氧化三铁（Fe3O4）纳米颗粒具有超顺磁性、高饱和磁化强度和低毒性等优点，使得其在生物医学领域尤其是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）中具有重要的应用价值。但是裸露的Fe3O4纳米颗粒易于聚集，而经过表面修饰的Fe3O4纳米颗粒往往会降低它们的r2弛豫率，因而限制了其作为T2加权MR成像造影剂的应用。因此，很有必要寻找合适的载体构建具有良好稳定性与高r2弛豫率的Fe3O4纳米颗粒纳米平台，并通过修饰靶向分子提高纳米探针对肿瘤的靶向成像效果，最终有望通过对抗肿瘤药物的负载实现“诊疗一体化”。
　　本论文选择胶体稳定性好的纳米锂皂石（Laponite，LAP）为模板，首先采用“一步共沉淀法”合成了LAP稳定的Fe3O4（LAP/Fe3O4）纳米颗粒，并对合成的LAP/Fe3O4纳米颗粒的形貌、粒径分布、表面电势、水动力学直径、r2弛豫率等对进行了系统的研究。结果表明，LAP/Fe3O4纳米颗粒具有良好的水溶液稳定性，并且具有优于裸露的Fe3O4纳米颗粒2倍的r2弛豫率（475.9 mM-1s-1 vs247.61 mM-1s-1）。细胞毒性实验结果表明，本研究制备的LAP/Fe3O4纳米颗粒具有很好的细胞相容性。体外细胞实验和动物体内MR成像结果表明，LAP/Fe3O4纳米颗粒可以有效地进入癌细胞和富集在肿瘤部位，呈现良好的癌细胞和肿瘤的成像效果，并且在肝脏等其他器官也有良好的成像效果。组织分布和组织切片结果表明LAP/Fe3O4纳米颗粒可从体内逐渐代谢并无毒副作用。
　　为了实现造影剂在肿瘤部位的特异性富集，减少正常组织的非特异性摄取，本论文设计在LAP/Fe3O4纳米颗粒表面通过疏水作用修饰两亲性聚乳酸-聚乙二醇二嵌段共聚物(PLA-PEG-COOH)，再共价键合靶向分子叶酸修饰的第二代树状大分子（G2-FA），制备得到了胶体稳定的LAP/Fe3O4-PLA-PEG-G2-FA纳米颗粒。实验结果表明，该纳米颗粒仍具有较高的r2弛豫率，且在给定的浓度范围内具有良好的细胞相容性。体内体外的MRI实验表明，该纳米颗粒可以被高叶酸受体表达的HeLa细胞特异性吞噬，在肿瘤组织的特异性富集并表现出良好的靶向MR成像效果，有望实现肿瘤的早期诊断。

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第一章 绪论

1.1引言

1.2核磁共振成像（MRI）简介

1.3 核磁共振成像造影剂的应用

1.4 磁性氧化铁纳米材料的合成及其修饰

1.5 LAP（laponite）锂皂石作为纳米载体

1.6 研究内容及方法

第二章 锂皂石负载氧化铁纳米颗粒的制备及其体内MR成像的研究

2.1 引言

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 本章小结

第三章 叶酸修饰的锂皂石负载氧化铁纳米颗粒的制备和体内肿瘤MR成像的研究

3.1 引言

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 本章小结

第四章 结论与展望

4.1 研究结论

4.2 课题展望

参考文献

攻读硕士研究生期间所取得的成果

致谢