聚消旋乳酸可吸收内固定棒的基础研究和临床应用研究

摘要

临床应用的骨折内固定物通常由金属材料制成，金属内固定物存在明显的缺点：(1)体内电解锈蚀，并产生一些微粒影响周围组织；(2)刚性过大，产生应力遮挡，不利于骨折愈合，而且取出内固定后由于骨萎缩，容易再骨折；(3)阻挡X线，干扰核磁共振成像，不利于术后观察；(4)最重要的是，许多病人的内固定物需要二次手术取出，增加了感染等各种并发症发生的机会，带来患者痛苦和心理恐惧。所以，人们设想用可吸收的内固定材料固定骨折。 国外从上个世纪50、60年代开始了可吸收内固定材料的相关研究，上世纪70年代将可吸收骨折内固定物应用在口腔颌面外科，80年代初应用于骨科临床。目前国外的可吸收骨折内固定物产品已经产业化，并在临床广泛应用。目前可吸收内固定物的材料主要包括聚乙醇酸(或聚乙交酯，PGA)，和聚乳酸(或聚丙交酯，PLA)，以及由不同成分比例混合组成的自加强复合物。PGA为结晶性高分子，据研究，其降解后产生的微小晶体颗粒可以激活巨噬细胞，引起组织反应。聚-DL-乳酸(PDLLA)，是聚乳酸的一类，是非结晶型的聚合物，可被人体完全降解，并有良好的加工性能。 该课题旨在研究国产PDLLA可吸收棒的基础特性和临床应用结果。研究的主要方向集中在以下两方面： 一、该材料对生物体的安全性如何； 二、该材料应用于人体的目的可否达到，即该材料的有效性如何。 方法 1.PDLLA可吸收棒的生物相容性研究：将PDLLA棒埋植入26只家兔股骨远端的松质骨和背部肌肉组织中，分别于术后2、4、6、8、12周、6个月、1年零3个月和1年零5个月等不同时间点取材，进行大体观察、血液生化指标、X线、肌肉组织和骨组织病理学以及肌肉细胞超微结构观察，评价PDLLA可吸收棒对机体的影响，以及在机体局部的相容性。 2.PDLLA可吸收棒的体内外降解性能研究：将PDLLA可吸收棒分别浸入37℃磷酸盐缓冲液中和埋植入家兔背部肌肉组织中，分别于2、4、6、8、12周取出可吸收棒。观察PDLLA可吸收棒的大体变化、三点弯曲、剪切和压缩等力学性能变化、生物吸收率和体外重量损失率变化，并通过1年以上长期埋植实验，研究可吸收棒在体内降解吸收的情况。 3.PDLLA可吸收棒固定实验性骨折的研究：40只家兔按取材时间分为4组，每组10只动物。手术造成双侧股骨内髁斜形骨折，分别用可吸收棒加可吸收线组成的可吸收张力带和金属张力带固定，双侧自身对比。术后在4、6、8、12周等不同时间点取材，分别观察骨折部的大体变化、X线、骨折愈合面的剪切强度和骨组织四环素标记、不脱钙切片的病理学变化。 4.PDLLA可吸收棒的临床初步应用研究：经国家医药管理局批准，从2002年7月到2003年7月，将PDLLA可吸收棒应用于部分骨折病人的内固定治疗。将40例病人随机分配到可吸收和金属内固定组，每组包括尺骨鹰嘴骨折4例、桡骨近端骨折1例、桡骨远段骨折1例、髌骨骨折7例、踝部骨折5例、距骨骨折1例、肘内翻肱骨髁上截骨内固定1例。手术采用骨折切开复位、金属内固定或可吸收棒内固定的方法。术后观察切口愈合情况、全身情况、骨折局部情况和影像学情况。将治疗结果分为治愈、有效和无效三级，可吸收内固定组和金属内固定组进行统计学比较。 结果和分析 1.PDLLA可吸收棒埋植术后动物一般情况良好，在1年零5个月的观察时间内，血红蛋白、血清钾、钠氯、钙、磷、肌酐、丙氨酸转移酶等生理指标均处于正常范围，证明PDLLA对动物全身无不良影响。肉眼可见在肌肉组织中有一薄层纤维组织包裹PDLLA棒，周围肌肉轻度纤维化，骨组织中，PDLLA棒埋植处无明显异常变化。X片检查发现在PDLLA埋植处局部存在低密度影，其边缘随埋植时间延长逐渐模糊，部分X片可见孔周围局部骨质均出现一圈高密度影，形成一个硬化边。肌肉组织的HE染色切片可见术后早期，材料边缘的肌肉组织与材料间形成界膜，界膜内有轻度异物反应。后期，界膜边缘的肌肉组织出现轻度变性、纤维化的现象。肌肉组织超微结构观察可见术后早期，肌肉细胞形态良好，后期，肌肉间隙纤维化，胶原纤维增生，肌肉细胞也出现一些变性，总的来说组织反应不重。骨组织不脱钙切片可见术后早期材料与骨交界处平整，随时间延长边缘出现不整齐，有新形成的骨组织，术后12周，材料周围有新形成的骨小梁。术后1年余，材料边缘有一层界膜，为纤维样组织和骨化组织，其内可见破骨细胞。周围骨小梁变稀疏，骨髓中的单核细胞和多核巨细胞对材料的降解颗粒有吞噬作用。结果说明软组织和骨组织对PDLLA可吸收棒的耐受性良好，材料周围仅有轻度组织反应。材料在骨组织中有一定的诱导成骨作用和对破骨细胞的活化作用，而在软组织中无此作用。 2.体外模拟体液浸泡和体内埋植后，可吸收棒在12周之内均逐渐出现外形弯曲，内部变混浊，表面粗糙，边缘变钝等改变，并有少量的重量损失。术后1年零3个月，体内肌肉组织中的可吸收棒碎裂为粉末样物质，重量损失56.4％。术后1年零5个月，可吸收棒被肌肉组织完全吸收，骨组织中的可吸收棒大部分被吸收，直径从3.2mm减少到1.8mm。生物力学检测发现：PDLLA可吸收棒的初始三点弯曲、剪切和压缩强度、弹性模量和三类刚度等力学性能均明显超过松质骨的力学强度，经模拟体液浸泡和体内埋植，PDLLA可吸收棒的上述各项力学性能均逐渐衰减，弯曲、剪切、压缩强度在体内、体外降解的效果和趋势呈相似表现。降解12周，体内的三类强度分别衰减到102.2Mpa、81.8Mpa和124.0Mpa，分别是初始值的40.8％、44.0％和44.46％；弹性模量、弯曲、剪切和压缩刚度分别为9.95Gpa、372.4N/mm、188.5N/mm和123.8N/mm，仍明显超过松质骨的各项力学指标。说明PDLLA可吸收棒降解过程中的力学性能变化能够满足固定松质骨骨折的要求。 3.在治疗实验性骨折中，可吸收内固定组和金属内固定组股骨远端截骨处均随术后时间延长逐渐愈合，大体观察、X线和病理学观察发现两组骨折愈合过程表现基本相同。骨折面的剪切强度随着时间的增加而呈不断上升的趋势，术后12周达到最大值，证明骨折端愈合面抵抗剪切力的强度逐渐增加，骨折逐渐愈合。术后4-6周，可吸收内固定组和金属内固定组骨折愈合面的剪切强度和剪切刚度差别不显著(P＞0.05)。术后8周，两组差别显著(P＜0.05)，可吸收内固定组高于金属内固定组。术后12周，两组差别非常显著(P＜0.01)。说明可吸收内固定达到了早期固定骨折的要求，并且在骨折愈合的晚期，有利于骨痂的塑形改造和骨小梁的重建。 4.临床应用结果：所有病人均为Ⅰ类切口、甲级愈合。所有病人术后全身情况和患肢功能良好。局部未发现红肿、积液、窦道形成等不良反应。X片检查发现所有病人骨折均获得解剖复位。可吸收内固定组有1例髌骨骨折在术后4周骨折有轻微移位，金属内固定组有1例髌骨骨折和1例踝关节骨折在术后4-6周骨折轻微移位，其余37例病人骨折复位维持良好，所有病例均获得骨性愈合。平均临床愈合时间为9.5周。相同类型的骨折，可吸收组和金属内固定组愈合时间相同。统计学检验，试验组和治疗组的疗效无显著差异(P＞0.05)。结果表明可吸收内固定在临床应用中，取得了和金属内固定物相同的治疗效果。 结论 1.PDLLA可吸收棒具有良好的生物相容性，可以被机体完全降解吸收，其降解过程中的力学性能变化能够满足固定松质骨骨折的要求。 2.PDLLA可吸收棒能够有效固定实验性骨折，其固定强度达到了早期固定骨折的要求，并且在骨折愈合的晚期，有利于骨痂的塑形改造和骨小梁的重建。 3.PDLLA可吸收棒的临床应用取得了和金属内固定物相同的疗效。

目录

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前言

第一部分PDLLA可吸收棒的降解性能和生物相容性研究

第一节PDLLA可吸收棒动物体内埋植试验

1目的

2材料和方法

3实验结果

3实验结果3.1大体观察

3实验结果3.2PDLLA可吸收棒埋相植后兔血生化检测

3实验结果3.3PDLLA可吸收棒生物体内埋植后生物力学检测结果

3实验结果3.4PDLLA可吸收棒生物吸收率的变化

3实验结果3.5影像学观察结果

3实验结果3.6病理学观察结果

3实验结果3.6病理学观察结果3.6.1埋植处肌肉组织的HE染色观察

3实验结果3.6病理学观察结果3.6.2骨组织不脱钙切片观察

3实验结果3.7肌肉组织超微结构观察

4讨论

5结论

参考文献

第二节PDLLA可吸收棒的体内外降解性能研究

1目的

2材料和方法

3结果

4讨论

5结论

参考文献

第二部分PDLLA可吸收棒固定实验性骨折的研究

1目的

2材料和方法

3实验结果

3.1一般情况

3.2大体观察

3.3影像学检查

3.4病理学观察1

3.4病理学观察2

3.5生物力学检测结果

4讨论

5结论

参考文献

第三部分PDLLA可吸收棒临床初步应用研究结果

1目的

2对象和方法

3结果

3.1病例的性别、年龄

3.2手术时间

3.3可吸收内固定组和金属内固定组所有病人均为Ⅰ类切口、甲级愈合

3.4局部反应

3.5影像学检查

3.6临床效果评价

3.7典型病例

3.7典型病例3.7.1病例1

3.7典型病例3.7.2病例2

3.7典型病例3.7.3病例3

3.7典型病例3.7.4病例4

3.7典型病例3.7.5病例5

4讨论

5结论

参考文献

总结与展望

综述:可吸收骨折内固定物的临床应用

在读期间科研情况目录

致谢