微波消融引起肝癌患者乙肝病毒再激活的风险研究

摘要

第一部分乙型肝炎相关性肝癌行微波消融及手术后乙肝病毒再激活的研究
　　研究目的:乙型肝炎病毒(HBV)感染已经是全球公共卫生问题，中国作为乙肝大国约有9300万HBV感染患者，2000万慢性HBV携带者。虽然HBV为非细胞毒性病毒，但HBV复制引起的宿主免疫应答反应可引起严重的肝脏损伤和肝功能异常，然后长期可引起肝硬化，最终甚至导致肝细胞性肝癌(HCC)。目前肝癌的治疗方式很多（包括手术、消融、介入、化疗、放疗等），但HBV相关的HCC预后仍然较差。其中一个重要原因就是术后HBV再激活能够引起肝功能的急性衰竭和肿瘤的高复发，最终影响患者的生存期。微波消融(MWA)作为一种安全有效低并发症的微创治疗技术已经在中国大范围的运用于肝癌的治疗。但关于HBV相关性HCC患者行MWA后是否也存在HBV再激活，目前仍不知晓，本研究主要探讨MWA的治疗安全性，MWA和手术引起HBV再激活发生率差异，MWA和手术后并发症发生率及肝功能恢复情况。
　　研究方法:本研究回顾性搜集了2013年3月1日至2013年5月1日，东方肝胆外科医院微创一科361例HBV相关的HCC患者及肝外科75例HBV相关的HCC患者。入组标准:1.初发的早期HCC患者(单个肿瘤直径≤5cm，或≤3个肿瘤且每个直径≤3cm);2.未接受任何抗病毒治疗;3.患者HBsAg阳性＞6个月且HBV DNA≤9999IU/mL;4.足够的肝功能储备（Child-Pugh分级A或B）;5.良好的肾功能（血清肌酐＜124umol/L）;排除标准:1.患者HBsAg阴性或者HBsAg阳性小于6个月;2.HBV DNA＞9999IU/mL;3.合并其它肝炎病毒感染或系统感染性疾病;本次共有56例患者符合入组标准，纳入此项研究。MWA组30例患者中男24性例，女性6例，平均年龄54.4±11.2岁。手术组26例患者中男性18例，女性8例平均年龄55.6±9.7岁。本研究主要回顾性研究入组患者，研究在随访期探究是否会出现HBV相关性HCC患者行MWA后HBV再激活及HBV再激活发生率，MWA和手术治疗引起HBV再激活的差异及术后HBV再激活与肝功能恢复间的联系。研究数据采用均数±标准差或中位数表述。连续型变量间的比较采用t检验，分类变量间的比较采用卡方检验或Fisher精确检验。P＜0.05视为有统计学意义。统计软件采用SPSS21.0版本。
　　研究结果:共56例患者符合入组标准纳入此项研究。MWA组30例患者中男24性例，女性6例，平均年龄54.4±11.2岁，肝功能Child-Pugh分级A级28例，B级2例。手术组26例患者中男性18例，女性8例平均年龄55.6±9.7岁，肝功能Child-Pugh分级A级23例，B级3例。在单因素分析中我们发现高HBV DNA定量、手术治疗这2个因素都是有统计学差异的。在16周的随访期间，MWA组有1例患者出现肝脓肿，并发症发生率为3.3％。手术组在随访期间出现膈下脓肿2例，胆汁漏1例，并发症发生率11.5％。MWA组出现2例患者在第2周出现HBV再激活，HBV再激活发生率为6.7％。手术组共有8例患者出现HBV再激活，HBV再激活发生率为30.1％。统计数据发现HBV激活组和未激活患者术后第2周和第4周ALT水平出现明显差异。
　　研究结论:综上所述可以得出以下结论
　　1.MWA是一项安全有效的微创技术。
　　2.MWA相比手术引起的HBV激活率更低。
　　3.HBV再激活后及时接受ETV抗病毒治疗，能有效控制HBV复制，抑制肝脏损害。
　　第二部分乙型肝炎相关性肝癌预防性抗病毒治疗后行微波消融术引起乙肝病毒再激活的风险研究
　　研究目的:HCC已成为全世界男性第五大癌症，每年新发病例约55.4万例。在我国HCC是常见的恶性肿瘤之一，是仅次于肺癌，位居肿瘤发病率第二位的癌症杀手。HCC的主要危险因素包括HBV、丙型肝炎、糖尿病、肥胖、酗酒及代谢性疾病等。这些危险因素也都与肝纤维化及肝硬化兮兮相关。众所周知，在中国绝大部分HCC是慢性肝病（乙型肝炎引起的肝硬化）转化过来的。目前中国作为乙型肝炎患者大国，约有9300万HBV感染患者，2000万慢性HBV携带者。自从1975年发现HBV再激活的现象以来，医务工作者们逐渐认识到HBV再激活现象在临床工作中并不少见，并且能影响患者的肝功能导致肝硬化，甚至引起肿瘤复发，影响患者预后。HBV再激活现象在很多领域都有报道，但在MWA领域的报道仍来不多。如今MWA作为一种安全有效低并发症的微创治疗技术已经在中国大范围的运用于肝癌的治疗。本研究主要探讨MWA后HBV再激活的发生率;MWA后HBV再激活的危险因素;MWA后HBV再激活的机制;HBV再激活对肝功能恢复的影响;HBV再激活和HCC复发的关系等。
　　研究方法:前瞻性收集从2013年5月1号开始到2014年7月31号于东方肝胆外科医院微创一科接受MWA治疗的HBsAg阳性的肝癌病例。入组标准:1.初发的早期HCC患者（单个肿瘤直径≤5cm，或≤3个肿瘤且每个直径≤3cm）;2.接受恩替卡韦（Entecavir，ETV，0.5mg/d，博路定，中美施贵宝）抗病毒治疗超过1年或者未接受抗病毒治疗;3.患者HBsAg阳性＞6个月且HBV DNA≤9999IU/mL;4.足够的肝功能储备（Child-Pugh分级A或B）;5.良好的肾功能（血清肌酐＜124umol/L）排除标准:1.患者HBsAg阴性或者HBsAg阳性小于6个月;2.HBV DNA＞10000IU/mL;3.合并其它肝炎病毒感染或系统感染性疾病;在821个随访病人中，共有123例患者符合入组标准，其中对照组60例(40男/20女)，平均年龄53.5±8.0岁，ETV组63例（44男/19女），平均年龄52.6±7.3岁。探讨MWA后HBV再激活的发生率;MWA后HBV再激活的危险因素;MWA后HBV再激活的机制;HBV再激活对肝功能恢复的影响;HBV再激活和HCC复发的关系等。研究数据采用均数±标准差或中位数表述。连续型变量间的比较采用t检验，分类变量间的比较采用卡方检验或Fisher精确检验。单因素分析数据后，再采用Logistic回归多因素分析，以查明HBV再激活的危险因素。P＜0.05视为有统计学意义。统计软件采用SPSS21.0版本。
　　研究结果:在随访期间，总共12例患者出现HBV再激活，MWA引起的HBV再激活总的发生率为9.7％，其中对照组中HBV再激活率为16.7％，ETV组中HBV再激活率为3.2％。单因素分析中发现肿瘤数目、高HBV DNA定量、无ETV抗病毒治疗这3个因素都是有统计学差异的。Logistic回归多因素分析这17个指标，却只有高HBV DNA定量(优势比，5.594;95％可信区间，1.356-23.076，P=0.017)和无ETV抗病毒治疗（优势比，9.324;95％可信区间，1.713-50.745，P=0.01）这两个因素是HBV再激活的危险因素。比较HBV再激活和未激活患者间ALT水平时，却发现两者间在MWA后第2和4周都有显著差异，到MWA后第8和16周时两者间的差异却不显著。在随访期间，每2月复查腹部MRI后发现对照组出现7例HCC复发，复发率11.7％，ETV组出现4例HCC复发，复发率6.3％(P＞0.05)。HBV再激活患者的HCC复发率为33.3％(4/12)，HBV未激活患者的HCC复发率为6.3％(7/111，P＜0.05)。
　　研究结论：
　　1.MWA能在围手术期引起HCC患者的HBV再激活。
　　2.未服用抗病毒药物的HBV相关HCC患者的HBV再激活风险相对更高。
　　3.HBV再激活能引起HBV大量复制，使得ALT上升，可能会增加HCC复发率。
　　4.HBV再激活后及时正确接受抗病毒治疗能有效降低HBV DNA定量控制HBV复制，降低肝脏损伤。

目录

声明

摘要

中英文缩略词对照表

第一部分 乙型肝炎相关性肝癌行微波消融后乙肝病毒再激活的研究

一、研究设计

二、结果

三、讨论

四、结论

第二部分 乙型肝炎相关性肝癌预防性抗病毒治疗后行微波消融术引起乙肝病毒再激活的风险研究

一、研究设计

二、结果

三、讨论

四、结论

综述 乙肝病毒再激活现状

参考文献

附录

攻读学位期间发表论文和参加科研情况

致谢