和肽素对糖耐量减低的绝经后女性冠状动脉粥样硬化病变和血糖的影响

摘要

包括冠状动脉粥样硬化症（Cas）在内的动脉粥样硬化症（As）或疾病（Ad）与糖尿病（DM）包括，常有高血压、吸烟、饮酒、肥胖、高脂血症、高尿酸血症、高龄等共同的危险因子和共同发病机制，在学术界已经被公认为互为“等危症”，传统上认为它们都是以胰岛素抵抗（IR）为发病的核心环节，在内分泌代谢领域，就可表现为高胰岛素血症及血糖增高；在血管内中膜上，则可促使脂质斑块的沉积和内中膜的增殖，表现为粥样硬化斑块的形成。对于AS/Cas、DM新的危险因子和发病机制的寻觅，一直是研究的热点。近几十年来，不断有研究结果证明，上述病变也是个动脉管壁的“无菌性炎症”过程，多种炎性细胞和炎症细胞因子参与了动脉粥样斑块的形成过程和斑块的易破裂化过程，导致了斑块的不稳定等。在众多的炎症标志物中，脂蛋白相关性磷脂酶A2（Lp-PLA2）是相对研究较透彻，且促动脉粥样硬化斑块形成和不稳定性的作用得到广泛认可的炎性标志物，成为近年来一个热点的研究方向和冠心病(CHD)治疗的可能新的一个靶点。精氨酸血管加压素(抗利尿激素，AVP)由下丘脑的室旁核与视上核合成后转运至垂体后叶贮存并释放。AVP生理作用主要有抗利尿、缩血管升高血压、加强记忆、调节免疫、调节体温、调节子宫肌层收缩、参与机体应激反应等。在体外测定AVP较困难，临床上常用以测定与其同源的并呈等摩尔释放的一种含有39个氨基酸残基的C端部分糖肽段——和肽素（copeptin）来替代。近十几年来，国内外的许多研究发现：Copeptin在CHD、急性冠脉综合征（ACS）及ACS并发的心力衰竭（HF）患者中也升高，并一定程度上与疾病的严重度成正相关性，甚至可能成为这些疾病的预警标志物。高血浆copeptin水平可能促进了2型糖尿病（T2DM）的新发，与之可呈正相关。但有关AVP/copeptin系统与CHD、DM的相关研究多集中在已患CHD或ACS的阶段，对CAS或As、糖尿病异常（IGT）这些早期病变的发生、发展的影响的相关研究则较少或欠缺，且几乎没有研究与As进程中的炎症相联系。这些都是目前研究方向上的缺失。本研究的主要目的是观察一组糖耐量减低（IGT）的绝经后女性血浆和肽素（copeptin）水平对冠状动脉粥样硬化（Cas）病变发生、发展、冠状动脉炎症反应的影响，以及对血糖变化、胰岛素抵抗（IR）的影响。本文主要分为以下几个部分: 第一部分:糖耐量减低的绝经后女性血浆和肽素水平对冠状动脉粥样硬化病变和血糖的影响 目的：糖耐量减低的绝经后女性血浆和肽素水平对冠状动脉粥样硬化病变和血糖的影响。 方法：研究对象是在南京军区南京总医院就诊的新发糖耐量减低（空腹血糖≤6.2mmol/L，7.8mmol/L≤早餐后2小时血糖≤9.4mmol/L）的绝经后女性（年龄在56-59岁之间），共120例。依据基线时copeptin水平，分成A组（＜5pmol/L）、B组（＞20pmol/L组），每组各收集60例，分别完善各项相关的实验室检查和冠状动脉CTA，分析A、B两组之间在基线时的血浆copeptin、冠状动脉CTA狭窄程度积分、空腹血糖（FPG）、早餐后2小时血糖（2hPBG）、Lp-LPA2的差异。予以治疗性生活方式调整及口服阿司匹林（100mg qd）、瑞舒伐他汀（10mg qd）3个月后、12个月后，再次分别完善各项相关的实验室检查和冠状动脉CTA，分析A、B两组之间在这两个时间节点上的上述指标之间的差异，以及两组自身前后对照后在这些指标上的差异。 结果：（1）基线时，A组与B组的组间copeptin水平差异显著且有统计学意义（P＜0.05），而在冠脉CTA的狭窄程度积分、FBG、早餐后2hPBG、Lp-PLA2、空腹血清甘油三酯（TG）、血清总胆固醇（TC）、血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、平均动脉压（MAP）、血清肌酐（Scr）、体重、年龄等指标上结果相似，无统计学差异（P＞0.05）。（2）经治疗性生活方式调整及口服阿司匹林（100mg qd）、瑞舒伐他汀（10mg qd）3个月后，A、B两组的自身前后比较：在FBG、血清TC、血清LDL-C指标上，差异明显且有统计学意义（P＜0.05）。B组的早餐后2hPBG较基线时明显增高，有统计学意义（P＜0.05）。3个月后在copeptin水平、早餐后2hFBG、冠脉CTA的狭窄程度积分指标上，B组明显高于A组，有统计学差异（P＜0.05）。A组和B组皆无新发CHD、DM的病例。（3）经治疗性生活方式调整及口服阿司匹林（100mg qd）、瑞舒伐他汀（10mg qd）12个月后，A、B两组的自身前后比较：在FBG、早餐后2hPBG、血清TC、血清LDL-C指标上，结果有统计学差异（P＜0.05）。B组的冠脉CTA的狭窄程度积分、Lp-PLA2水平较基线时明显增高，有统计学差异（P＜0.05）。12个月后在copeptin水平、冠脉CTA的狭窄程度积分、FBG、早餐后2hPBG、Lp-PLA2指标上，B组明显高于A组，有统计学差异（P＜0.05），且B组有16例新发DM、5例新发CHD，其中CHD合并DM者4例，而A组没有1例新发DM及或CHD者。 结论：在具有绝经后妇女、IGT的危险因素的基础上，高血浆copeptin水平很可能会进一步加重IR，促使Cas发生、恶化和血糖的进一步增高，从而促进了CHD的新发病和动脉粥样硬化斑块的不稳定性，促进了T2DM的新发病，有望成为CHD、T2DM早期预警的一个新标志物。 第二部分:糖耐量减低的绝经后女性冠状动脉粥样硬化严重程度与血浆和肽素水平的的相关性 目的：糖耐量减低的绝经后女性冠状动脉粥样硬化严重程度与血浆和肽素水平的的相关性。 方法：研究对象同第一部分，也是一项前瞻性与横断面相结合的观察性研究。数据采集同研究一。在基线时、3个月后、12个月后，分别将冠脉CT狭窄程度积分最低的受调查者与积分最高的受调查者编成L组、H组，分别在各个时间节点上，比较L组、H组两组之间在研究一所述的各项指标上的差异性。 结果：（1）基线时，冠脉CT狭窄程度积分最低（0-1分）的20例受调查者（L1组），与CT积分水平最高（4-5分）的22例受调查者（H1组），两组之间在copeptin指标上，H1组明显高于L1组且有统计学意义（P＜0.05），而在其余指标上，两组并无明显差异（P＞0.05）；（2）经治疗性生活方式调整及口服阿司匹林（100mg qd）、瑞舒伐他汀（10mg qd）3个月后，冠脉CT狭窄程度积分水平最低的（0-1分）的20例受调查者（L2组），与CT积分水平最高（4-5分）的24例受调查者（H2组），两组之间在copeptin、餐后2hPBG指标上，H2组明显高于L2组且有统计学意义（P＜0.05），而在其余指标上，两组并无明显差异（P＞0.05）；（3）经治疗性生活方式调整及口服阿司匹林（100mg qd）、瑞舒伐他汀（10mg qd）12个月后，冠脉CT狭窄程度积分水平最低（0-1分）的13例受调查者（L3组），与CT积分水平最高（7-9分）的11例受调查者（H3组），两组之间在copeptin、FBG、餐后2hPBG、Lp-PLA2指标上，H3组明显高于L3组且有统计学意义（P＜0.05），在TC、MAP指标上，H3组较L3组轻度增高，统计学上有差异（P值分别为0.032，0.025，＜0.05），在其余指标上，两组无明显差异（P＞0.05）。H3组中有5例新发CHD，6例新发DM，其中CHD合并DM者4例，而L3组中则无1例新发CHD及或DM者。 结论：在IGT的绝经期妇女上，冠脉CTA狭窄程度积分与血浆copeptin水平呈正相关性，血浆copeptin水平与这类人群中Cas和冠脉斑块炎症的产生和进展，与IGT/IR的恶化和血糖水平的增高呈正相关性。 全文总结：在具有绝经后妇女、IGT的危险因素的基础上，即使没有吸烟、饮酒等其他传统的危险因素，高血浆copeptin水平很可能会进一步加重IGT/IR，促进了Cas的产生和进展，促进了冠脉斑块炎症的产生发展和斑块的不稳定性，促进了CHD、DM的发病。血浆copeptin有望成为CHD、T2DM早期预警的一个新标志物。但因为IGT/IR与Cas之间本来就存在互相促进，互为因果的关系，故在对高血浆copeptin水平对IGT/IR与Cas的影响的具体机制上，究竟是通过影响Cas进而影响了IGT/IR，还是通过影响IGT/IR进而影响Cas，或是通过另外的机制对两者分别独立的产生影响，或是这些可能得机制是否同时存在，还不能下一个结论。AVP/copeptin系统是一个影响因素众多，调控机制复杂的网络，其对多系统和组织也有影响作用。在AVP/copeptin系统和Cas之间具体的相互关系，以及前者如何影响后者进程的具体机制方面，在AVP/copeptin系统和DM、IR之间相互影响的具体关系和机制，以及在不同人群中copeptin如何促发IR和DM发生、进展的具体届值是多少等方面，目前都还不十分明晰，有待后续更深入更广泛的的基础和临床研究进一步去揭示。

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