NSAIDs预防结直肿瘤的病例对照及干预试验研究

摘要

结直肠肿瘤是人类常见肿瘤，在恶性肿瘤中其发病率、死亡率分别列第三、四位，且发病率逐年增高。许多良性大肠肿瘤如FAP等与结直癌关系密切。如何用化学药物来预防、控制这些肿瘤的发生、发展是重要的医学课题。近年来的医学研究发现：NSAIDs能够在早期阶段延缓和抑制肿瘤的发生。该文进行了以下研究，以期为NSAIDs用于肿瘤的预防提供证据及方法。 研究目的：探讨NSAIDs对结直肠肿瘤的预防作用，为下一步干预治疗FAP提供依据。研究COX-2在正常大肠黏膜、FAP腺瘤组织及FAP癌变组织中的表达情况和COX-2抑制剂Celecoxib干预治疗FAP的疗效及安全性。 研究方法： 1.以医院门诊行肠镜检查及住院的病人为研究对象，诊断为肠息肉、结肠癌、直肠癌的病人为病例，未见上述三种疾病的人为对照，根据自行拟定的调查表，采用会晤调查的方法，对每一个研究对象回顾其过去服用阿斯匹林、苏灵大、吡氧噻嗪、布洛芬、非普拉宗类药物的情况，历时2年，共收集肠息肉74例、结肠癌205例、直肠癌284例、对照132例。对调查结果采用WHOEpiinfoVersion6.0软件录入数据，进行分层分析。同时进行数据库转换，采用Egert软件进行了多变量Logistic回归分析。 2.对30例正常人大肠黏膜、38例FAP腺瘤及30例结直肠癌组织的COX-2的表达情况进行测定；将38例FAP病人随机分为两组，治疗组给予COX-2特异性抑制剂Celecoxib每次100mg(1粒)每日两次，连续6个月，对照组口服安慰剂方法同治疗组，并给予随访观察，比较治疗后两组病人息肉数量、临床症状、COX-2表达状况、药物毒副反应等。 研究结果： 1.在不按其它因素进行调整下，NSAIDs对肠息肉、结肠癌、直肠癌有明显保护作用，OR值及95％可信限分别为0.298(95％CI0.11～0.79，P＜0.05)、0.277(95％CI0.14～0.56，P＜0.01)、0.297(95％CI0.16～0.57，P＜0.01)。肠息肉按性别、年龄、吸烟、饮酒、豆腐、肉类进行Logistic回归分析，结果显示保护作用加强，OR值为0.212(95％CI0.07～0.65，P=0.007)。结肠癌按性别、年龄、高血压病史、吸烟量、饮酒、豆腐、肉类等因素调整后，其保护作用仍然存在，OR0.13(95％CI0.05～0.35，P＜0.001)，对直肠癌按性别、年龄、高血压史、心血管病史、吸烟量、饮酒、豆腐、肉类等进行多变量Logistic回归分析结果显示，其保护作用非常显著，OR0.15(95％CI0.11～0.58，P＜0.001)。 由于阿斯匹林是常用的一种NSAIDs，因此对其单独进行分析，结果表明单因素分析ASP对肠息肉的保护作用接近临界水平，对结肠癌、直肠癌也有保护作用，且有显著意义，OR值分别为0.312(95％CI0.14～0.70，P＜0.01)、0.292(95％CI0.14～0.61，P＜0.01)。布洛芬也是一种常用的NSAIDs，也对其进行了单独分析。单因素分析表明，布洛芬对肠息肉的保护作用不明显，对结肠癌和直肠癌有明显的保护作用。OR值分别为0.142(95％CI0.042～0.56，P＜0.01)、0.433(95％CI0.21～0.88，P＜0.05)。 2.FAP腺瘤及结直肠癌组织中COX-2表达与正常人大肠黏膜组织比较有显著差异，治疗组在治疗开始后3个月、6个月、停药后3、6、9个月息肉数量分别较治疗前减少36.75％、61.15％、58.27％、45.93％、18.11％。治疗结束后腺瘤中COX-2表达较治疗前明显下降，治疗前后比较有显著差异(p＜0.01)。临床症状得到改善。治疗过程中药物毒副作用不明显。 结论： 1.病例对照研究结果显示NSAIDs对肠息肉、结肠癌、直肠癌有明显保护作用，服用NSAIDs与肠息肉、结肠癌、直肠癌有因果联系，可使患病危险度明显降低(OR值分别为0.21、0.13、0.15)。阿斯匹林单独考虑也有同样的保护作用，可使患病的危险度明显降低(OR值分别为0.26、0.10、0.15)。布洛芬单独考虑对肠息肉和直肠癌的保护作用不明显，对结肠癌的保护作用有显著意义，可使结肠癌的危险性明显降低(OR值为0.11)。对肠息肉、直肠癌的保护作用，需扩大样本进行研究。 2.在FAP腺瘤组织中，COX-2高度表达，COX-2抑制剂Celecoxib100mg,每日两次，连续6个月口服，对国人FAP治疗效果满意，且无明显副作用，但停药后容易复发，建议在停药后6个月重复用药。

目录

研究生导师和课题指导小组成员

学位论文独创性声明及学位论文知识产权属声明

符号说明

前言

第一部分NSAIDs对结直肿瘤保护作用的病例对照研究

1材料和方法

2研究结果

3讨 论

4结 论

第二部分COX-2抑制剂celecoxib对家族性腺瘤性息肉病干预治疗及其安全性研究

1材料与方法

1.1结直肠粘膜、FAP腺瘤组织及结直肠癌组织COX-2的表达的研究

1.2 COX-2抑制剂对结直肠息肉病干预治疗及其安全性的研究

2结果

2.1.结直肠粘膜、FAP腺瘤组织及结直肠癌组织COX-2的表达情况

2.2临床治疗结果

3讨论

4结论

5今后需进一步研究的问题

参考文献

附录

附表1：疾病与健康调查表

附表2治疗组临床观察结果

综 述肿瘤与还氧化酶2(cyclooxygenase-2)关系的研究进展

获科技成果奖及发表的论文

致谢