化疗药物心脏毒性危险因素与预测因素分析

摘要

目前，化疗仍然是抗肿瘤治疗的基石。但是化疗药物治疗后潜在的心脏毒性限制了其在临床更广泛的应用。不仅如此，化疗药物对心脏的毒性作用表现多样化，发病隐蔽，很难发现，且呈现不可逆性，严重影响肿瘤患者的生活质量，甚至危及患者的生命。临床上相当一大部分肿瘤患者不是死于肿瘤，而是死于其后继发的心脏并发症。因此早期诊断，早期预防对于心脏毒性的防治极其重要。对于接受抗肿瘤治疗的患者，目前临床上广泛使用的心功能监测手段主要包括心电图(ECG)、超声心动图，血生化指标如心肌肌钙蛋白Ⅰ、脑钠肽，有创检查主要包括心内膜心肌活检。尽管在临床上监测化疗药物心脏毒性损伤的手段很多，但是至今仍然没有研究证实有哪一种检测手段可以在化疗早期发现亚临床的心脏毒性损伤。因此，尽早的发现化疗药物介导心脏毒性的高危患者，筛选可靠的早期预测手段，是目前防治化疗药物介导心脏毒性的关键环节。
　　本研究通过对早期乳腺癌患者心脏毒性危险因素的评估，选取ECG及胸腺肽β4作为可能的心脏毒性早期检测手段。在化疗过程中，ECG及血清Tβ4水平进行动态监测，与其后心脏毒性的发生进行回归分析研究，筛选化疗药物心脏毒性可能的危险因素与预测因素，为临床上化疗药物心脏毒性的早期诊断、早期发现提供依据。
　　一、本研究首先从临床实践入手，采用横断面研究的方法，评估真实世界中，EBC患者接受抗肿瘤治疗后心脏毒性的发生率，筛选心脏毒性发生的高危因素。内容与方法:收集415例在军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤内科治疗的早期乳腺癌(EBC)患者，根据化疗后是否出现符合诊断标准的心脏毒性事件，分为心脏毒性组与无心脏毒性组。同时，根据患者是否序贯接受曲妥珠单抗靶向抗肿瘤治疗，分为靶向治疗组与常规化疗组。主要观察指标包括:年龄，体重指数，雌激素受体类型;孕激素受体类型;高血压病病史;冠状动脉粥样硬化性心脏病病史;糖尿病病史;肿瘤的位置;肿瘤的临床分期（AJCC癌症分期）;化疗的类型;既往的放疗病史。使用SPSS20.0统计学软件包建立EBC患者化疗后心脏毒性分析数据库，其生存率分析计算采用Kaplan-Meier计算法，同时采用Cox生存分析对心脏毒性事件的发生进行比较分析。结果:1.所有入组的415例患者中，总72例患者(17.35％)相继出现符合定义的心脏毒性事件。在接受曲妥珠单抗治疗的EBC患者中，其心脏毒性的发生率为23.00％，显著高于对照组的10.78％(p＜0.01);2.曲妥珠单抗的使用(HR:3.90;95％ CI:2.31-6.58)及蒽环类药物的应用(HR:1.08;95％ CI:0.50-2.34)可显著增加心脏毒性的发生风险，两组比较有统计学差异。当二者联合应用时，其心脏毒性作用呈现明显的协同作用(p＜0.01);3.生存率分析提示接受常规化疗药物联合靶向治疗的患者心脏毒性的发生率逐年累积，发生时间显著早于单独常规化疗组的患者(p＜0.01);4.小剂量蒽环类药物的暴露剂量（表阿霉素300mg/m2以内或吡柔比星200mg/m2以内）并不显著增加其心脏毒性的发生风险(HR:1.08;95％ CI:0.50-2.34);5.多因素分析发现大剂量应用蒽环类药物(HR:2.59;95％ CI:1.27-5.29)，曲妥珠单抗的使用(HR:3.9;95％CI:2.31-6.58)，既往冠心病病史(HR:2.54;95％CI:1.16-5.56)，联合放疗(HR:1.74;95％CI:1.07-2.83)等因素可能增加EBC患者心脏毒性风险。结论:1.在早期乳腺癌(EBC)患者中，化疗药物心脏毒性在临床上被低估了，其实际发生率显著高于临床试验的结果。2.在常规化疗方案的基础上加用曲妥珠单抗等靶向药物可能增加心脏毒性的发生风险。蒽环类化疗药物与曲妥珠单抗两者的联合对心脏的毒性损伤有协调作用，其大大增加肿瘤患者其后心脏毒性的发生风险。3.既往有冠心病病史，联合蒽环类药物，辅助放疗的早期乳腺癌患者为心脏毒性发生的高危患者，应密切监测患者心功能的变化。4.高BMI，高血压病史，老年等因素不显著增高EBC患者心脏毒性发生的风险，其对心脏毒性发生的影响有待进一步的研究。
　　二、本研究在上述研究的过程中发现EBC患者接受抗肿瘤治疗的过程中，其ECG异常的比例显著升高。结合ECG在发现亚临床心功能改变的特殊地位，本研究选择ECG作为可能的化疗药物心脏毒性预测手段，进行前瞻性巢式病例对照研究，评估ECG在早期乳腺癌(EBC)患者接受抗肿瘤治疗后心脏毒性发生的预测价值。内容与方法:收集199例军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤内科收治的人表皮生长因子受体2阳性的EBC患者，以出现心电图异常为主要标准，如ST段改变、T波改变、QRS波变化和其它心律失常等。所有受试者化疗前后行ECG检查。每化疗4周期行超声心动图检查，评估患者心功能的变化情况。根据化疗后是否出现符合诊断标准的心脏毒性事件，分为心脏毒性组与无心脏毒性组，比较化疗前后心脏毒性组与无心脏毒性心电图的异常，计算其接受化疗早期（开始化疗后4周期内）心电图异常改变对于预测化疗后心脏毒性发生的敏感性与特异性，评估ECG对于化疗药物心脏毒性发生的预测价值。结果:1.共199例HER2阳性的EBC患者最终完成随访入组。其中124例患者在随访过程中出现了异常心电图改变。2.接受抗肿瘤治疗过程中，最常见的心电图异常改变为非特异性ST-T改变（单独的T波或ST段异常改变），共108例患者相继出现。其次分别为导联电压异常改变（29例），ST-T段改变（26例），窦性心律不齐（12例），传导阻滞（6例）。3.心脏毒性组患者中出现非特异性ST-T改变的比例显著高于无心脏毒性组的患者，两组比较有统计学意义(71.43％ vs.49.68％ p＜0.01)，其他心电图异常在两组间没有统计学差异。4.在随访过程中，出现一次心电图异常的患者其后心脏毒性发生的风险增加1.7倍。化疗过程中，出现心电图异常次数越多，其后出现心脏毒性的可能性越大，二者呈显著正相关。化疗早期出现的心电图异常改变可能是其后心脏毒性发生的早期预测因素。化疗早期，出现4次以上心电图异常的肿瘤患者，诊断其后心脏毒性发生的敏感性为50％，特异性83％。结论:1.本研究初步证实ECG对于早期发现化疗药物心脏毒性有很好的前景，其预测价值有待更一步的研究。2.心电图的异常改变对于发现抗肿瘤药物引起的亚临床心脏毒性损伤有很好的敏感性。化疗早期，肿瘤患者连续出现的心电图异常改变应该引起临床医生的重视。
　　三、本研究测定早期乳腺癌(EBC)患者不同化疗周期中血清Tβ4水平变化，探讨其对于化疗药物心脏毒性的预测价值。内容与方法:收集129例军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤内科收治的EBC患者，采用前瞻性巢式病例对照研究。对所有入组患者均完善ECG，超声心动图、cTnⅠ、BNP等心功能基线水平检查，排除既往心功能不全的患者。在接受化疗药物治疗过程中，每化疗周期检测其血清Tβ4水平，每3个化疗周期行超声心动图检查以评估心功能改变。根据化疗后是否出现符合诊断标准的心脏毒性事件，分为心脏毒性组与无心脏毒性组，分析血清Tβ4水平与心脏毒性发生的关系，评估血清Tβ4对于化疗药物心脏毒性的预测价值。结果:1.共129例EBC患者最终入组。心脏毒性组患者血清Tβ4水平显著高于无心脏毒性组患者，两组间在化疗早期（开始化疗后第2周期）血清Tβ4水平比较差异即有统计学意义(p＜0.05），提示血清Tβ4在化疗药物心脏毒性损伤早期即进行代偿。2.化疗后，心脏毒性组血清Tβ4呈进行性升高，与化疗前基线值相比有统计学意义(p＜0.05）。3.血清Tβ4诊断EBC患者其后化疗药物心脏毒性的曲线下面积为0.84(95％CI:0.71-0.94)，综合考虑受试者工作特征曲线，设血清Tβ4水平6000pg/ml为诊断化疗药物心脏毒性的临界点，其敏感性和特异性分别为72.22％、85.60％。结论:1.本研究随访监测了乳腺癌患者化疗过程中血清Tβ4水平的变化，发现化疗早期（化疗开始第2周期）血清Tβ4水平升高与其后心脏毒性发生显著正相关，初步证实其作为早期心脏毒性损伤标志物的可行性。2本研究结果表明血清Tβ4水平的升高对于其后化疗药物心脏毒性的预测，敏感性可达72.22％，特异性可达85.60％。其实际临床应用价值更有待更大规模的临床研究进一步验证。
　　本研究着重讨论了在临床实际中，化疗药物心脏毒性的发病情况，其实际发病率大大高于预期。化疗药物心脏毒性在前期的临床试验中被低估了。其后本研究对接受抗肿瘤治疗后的EBC患者心功能情况的改变进行统计分析，筛选出既往冠心病病史，联合蒽环类药物，曲妥珠单抗药物，辅助放疗等因素为化疗药物心脏毒性的高危因素。不仅如此，在横断面研究中，接受抗肿瘤治疗后EBC患者出现其ECG异常的比例显著升高。结合ECG对亚临床心功能改变的特殊临床价值，我们又进行了前瞻性巢式病例对照研究，发现ECG对于发现早期化疗药物心脏毒性有很好的前景。连续出现的ECG异常用于预测其后心脏毒性发生的特异性可达83％，其可能为化疗药物心脏毒性的可靠预测指标之一。既往研究表明Tβ4在心脏损伤修复中起非常的重要作用，但Tβ4在化疗药物心脏毒性中的临床价值尚无报道。本研究创新性将Tβ4作为一种新型的血清标志物，用于化疗药物心脏毒性的早期诊断与预测，发现血清Tβ4水平的升高对于心脏毒性的早期诊断有重要价值，其敏感性可达72.22％，特异性可达85.60％。本研究围绕化疗药物心脏毒性的早期发现、早期诊断进行了系列研究，为临床提高参考及依据，同时为下一步的研究奠定基础。

目录

声明

英文缩略表

摘要

前言

第一部分 化疗药物心脏毒性危险因素的分析

1．对象与方法

2．结果

3．讨论

4．结论

第二部分 心电图对化疗药物心脏毒性的预测价值

1．对象与方法

2．结果

3．讨论

4．结论

第三部 分胸腺肽β4对化疗药物心脏毒性的预测价值

1．材料与方法

2．结果

3．讨论

4．结论

本文小结

参考文献

综述 乳腺癌化疗药物心脏毒性的防治进展

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