5-氨基水杨酸衍生物的合成及其肠溶制剂的初步研究

摘要

溃疡性结肠炎（UC）是一类发病机理不明的顽固性疾病，在国内外均有较高发病率。以柳氮磺胺吡啶（SAZ）为代表的5-氨基水杨酸（5-ASA）类药物是抗炎性肠病的一线药物，但SASP的毒副作用较大。为寻找新型高效低毒的5-ASA类新前体药物，国外学者进行了大量的合成研究和活性测试，而国内对5-ASA类新型衍生物的合成研究几乎空白。本文探索了一条合成5-ASA类新型衍生物的多步合成工艺，并将该衍生物初步制成肠溶微丸制剂，以期达到改善和控制药物溶出速度、提高生物利用度的目的。以5-ASA为起始物，经过氯甲酸苄酯保护氨基，在DCC与吡啶的催化缩合作用下与对乙酰氨基酚缩合成酯，Pd/C氢化还原脱苄基三步合成5-氨基水杨酸对乙酰氨基酚酯（5-ASA-AAP）。对合成的目标产物用熔点、薄层色谱以及红外光谱进行了基本的表征。难溶性药物的体外溶出速度及其口服固体制剂的体内相对生物利用度，一直是现代药剂学研究领域中的热点和难点。
　　 本文通过固体分散体技术提高5-ASA-AAP的溶出度与生物利用度。以体外溶出度为指标，筛选出溶剂蒸发-沉积法制备5-ASA-AAP固体分散体。以制备的固体分散体为原料，采用挤出-滚圆法制备5-ASA-AAP速释微丸。最佳处方和制备工艺条件为：选择微晶纤维素（MCC）为填充剂，5-ASA-AAP固体分散体与MCC的比例为1:3；润湿剂乙醇的浓度为20％，粘合剂PVP的用量为5％；挤出速度为10Hz，滚圆速度为30Hz，滚圆时间为30min。用邻苯二甲酸醋酸纤维素为包衣材料，制备5-ASA-AAP缓释微丸。以所制得的微丸的溶出性能为指标，设计了单因素实验以优化微丸包衣液的制备处方和工艺条件，所制得的5-ASA-AAP肠溶微丸粒径分布范围在154μm-900μm。其中理想的处方及工艺条件为包衣液浓度（3.0g/100ml）、包衣层厚度为微丸质量的6％、包衣温度为25℃、喷浆压力为0.1Mpa、转动速度为8Hz。结果表明，该操作条件稳定可行，重现性好。对5-ASA-AAP缓释微丸的体外释放特点进行了初步研究，证明所得5-ASA-AAP缓释微丸具有明显的缓释作用。