利用miRNA表达谱构建miRNA-基因调控网络

摘要

生物网络是近几年系统生物学和计算信息学的研究热点和难点之一，它是在系统层次研究并描述生物分子的功能及相互关系的一种综合网络模型，而基因的正常表达在生物系统中有着至关重要的作用。因此，从本质上看，由多种生物分子及其相互之间的调控作用构成的生命体结构可被简化为一个基因网络。基因网络是由一组基因及它们之间相互作用所构成的一种复杂生物网络。同一种基因可通过不同类型的互作与不同的基因构成不同的网络模型，如蛋白质互作网络，基因调控网络，遗传网络等。其中基因调控网络是一种描述调控因子对编码基因调控关系的有向生物网络。在生物学中，基因调控研究是一个非常重要的课题， miRNA是近年来研究发现的一种新型基因调控元件。miRNA通过协同或抑制作用共同调控靶基因并影响生物过程的大量实验证据表明，对miRNA功能及其相互作用的研究已经上升到了系统水平，miRNA成为一类重要的调控因子，它在癌症进程中起到了关键作用。不同的癌症一般会有一些共同的特证，分析同时影响不同癌症的miRNA可发现miRNA与癌症之间的作用关系。以往的研究多是着重分析单个miRNA，本文通过研究多种癌症的miRNA及其靶基因的表达谱，构建了泛癌症(Pan-Cancer)的 miRNA-基因调控网络，强调分析miRNA在泛癌症中的合作，主要工作总结如下：
　　1.分析TCGA数据库中Pan-Cancer项目的miRNA表达数据，利用统计检验方法筛选出与多种癌症强相关的miRNA，度量它们之间的相关性并建立皮尔森相关性网络；挖掘miRNA对泛癌症的调控关系，以此构建PanCancer-miRNA网络；
　　2.根据miRNA之间的相关程度以及miRNA可调控癌症的数量对皮尔森相关性网络中的miRNA进行排序，筛选出八个重要的miRNA，获取其靶基因数据并对靶基因做GO富集分析。结果表明，miR-130b、miR-96、miR-93等miRNA的靶基因富集通路较多且富集显著，靶基因所富集的通路都与各种癌症相关的生物过程存在直接或间接的联系，它们在某种程度上都影响了肿瘤的发生、发展和死亡等过程。
　　3.在分析 miRNA与miRNA、miRNA与基因、基因与基因之间相互作用关系的基础上将这三种关系整合，构成miRNA-基因调控网络。网络分为两层，上层为基因和基因之间的联系，下层为miRNA和miRNA之间的联系，上层和下层通过miRNA及其靶基因之间的关系联系起来。进一步的分析表明，miRNA-基因调控网络中的调控因子不仅与PanCancer项目中的癌症有关联，还可协同调节其他多种癌症进程。因此，本文所构建的网络可解释与癌症相关的生物过程，并可用来辅助预防和治疗泛癌。
　　本文研究发现的网络模型综合了 miRNA、靶基因、相关联系等多方面信息，有利于研究者全面了解影响泛癌的重要作用因子以及作用因子合作调控癌症过程的机制，进一步揭示了miRNA参与调控癌症等疾病生物过程的机理特征以及miRNA与癌症之间的复杂关系，并为针对泛癌症的生物药物研制及靶向治疗提供借鉴。

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缩略语对照表

第一章 绪论

1.1研究背景

1.2国内外研究现状

1.3研究内容及意义

1.4文章结构

第二章 背景知识综述

2.1 TCGA数据库及PanCancer项目

2.2 STRING数据库

2.3 Cytoscape软件

2.4 miRNA靶向技术

2.5 miRNA筛选方法

2.6本章小结

第三章 PanCancer-miRNA网络

3.1 miRNA数据采集和处理

3.2构建PanCancer-miRNA网络

3.3皮尔森相关性网络

3.4网络分析

3.5本章小结

第四章 miRNA-基因调控网络

4.1挖掘多种癌症共有的miRNA共调控模块

4.2 miRNA靶基因筛选及分析

4.3构建miRNA-基因调控网络

4.4本章小结

第五章 总结和展望

5.1研究结论

5.2研究展望

附录A miR-590靶基因的GO富集结果

附录B miR-141靶基因的GO富集结果

附录C miR-19a靶基因的GO富集结果

附录D miR-93靶基因的GO富集结果

附录E miR-96靶基因的GO富集结果

附录F miR-130b靶基因的GO富集结果

附录G miR-345靶基因的GO富集结果

附录H miR-18a靶基因的GO富集结果

参考文献

致谢

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