基于弥散张量成像的终末期肾病患者大脑白质微结构特性研究

摘要

终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）属于慢性肾脏病的第五期，是肾病发展到最严重的阶段，此时肾功能发生了全面的不可逆转的损害，患者需要进行透析治疗或者肾移植才能维持生命。根据中国肾病流行病学调查报告显示，慢性肾脏病的患病率高达10.8%，而发展到终末期的患病率达到1%，慢性肾病已经成为中国重要的公共卫生问题。有研究表明，40%—70%的终末期肾病患者存在认知损害的伴随症状，而由于其临床症状不明显，往往容易被忽视。认知损害不仅严重影响ESRD患者的生活质量，给患者增加额外的心理和经济负担，且有研究表明，ESRD患者认知损害的患病率与死亡率显著相关，然而目前ESRD与患者认知损害之间的潜在关系尚不明确。 根据目前国际公认的肾-脑交互理论，大脑和肾脏存在相似的血流动力学，很容易受到共同的临床危险因素的影响，ESRD患者除了肾脏的损害还伴随着大脑结构的损伤，因此可以推测，ESRD患者大脑结构的损伤有可能是患者认知损害的潜在原因。作为中枢神经系统的主要结构之一，白质负责维持大脑的正常交流并协调大脑的正常运作。当白质微结构发生改变时，两个互相关联的脑区的连接通信就会减慢或者终止，从而影响大脑的正常运转。因此探索ESRD患者大脑白质微结构的改变可使得更好的理解ESRD患者大脑结构的损伤模式，了解ESRD患者大脑结构损伤和功能异常的潜在机制，并为ESRD患者因大脑结构损伤而出现的认知功能下降提供可能的早期诊断影像学标记。 为了研究ESRD患者大脑白质微结构的改变，本文主要从全脑、局部区域和子网络三个层面对ESRD患者大脑白质微结构进行分析。主要研究结果创新点如下： 首先，ESRD患者全脑白质微结构特性研究。为了探索ESRD患者在全脑中白质微结构的改变，在本研究中共招募了64名规律性透析的ESRD患者和64名年龄性别相匹配的健康对照，并对所有的被试进行弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）扫描。随后应用基于纤维的空间统计分析（Tract-based spatial statistice,TBSS）方法和基于Fixel的分析（Fixel-based analysis,FBA）方法分别对ESRD患者与健康被试全脑的白质微结构改变和白质形态学改变进行统计分析。TBSS方法结果显示，ESRD患者主要在左侧扣带束前端表现出了改变的白质微结构。FBA方法结果显示出相似的结果，即在扣带束上发现了白质形态学的改变。本研究主要是从全脑的角度揭示了ESRD患者存在大脑白质结构的损伤，这提示在ESRD的治疗过程中也应该关注ESRD患者大脑的损伤，从而能够对大脑白质改变可能伴随的认知损害进行早期的预防和治疗。 其次，ESRD患者局部白质微结构特性与认知控制能力之间的潜在关系。前人研究已经指出ESRD患者普遍存在认知损害，其中认知损害的的一个主要表现就是认知控制能力下降。有研究表明，随着病情的不断加剧，ESRD患者的认知控制能力不断丧失，这严重影响患者在治疗过程中的用药依从性和自我管理能力。因此本文的第二个工作主要是关注于ESRD与认知控制之间的潜在关系。同时在ESRD患者全脑白质研究中，发现ESRD患者出现的白质微结构改变主要位于扣带束，而扣带束是人类进行认知控制的关键脑区，是否ESRD患者的认知控制能力下降与大脑中扣带束白质微结构改变有关需要进行进一步的研究。因此继续针对全脑白质纤维束分析中的被试进行进行颜色-字义Stroop冲突实验，来检测被试的认知控制能力。同时检测ESRD患者与肾功能相关的临床血液指标（主要包括：血肌酐、尿素、磷酸盐、血钙、血细胞压积以及血红蛋白）。首先，应用基于图谱的纤维束统计分析（Tractography atlas-based analysis TABS）方法将所有被试的扣带束作为感兴趣区进行沿着纤维束的统计分析。TABS结果显示ESRD患者沿着扣带束的白质微结构发生改变。随后，应用双样本T检验，ESRD患者表现出降低的认知控制能力。之后，应用皮尔森相关，发现ESRD患者的认知控制能力与血红蛋白水平相关，且与扣带束改变的白质微结构有关。说明三者之间可能存在某种潜在关系。最后，将ESRD患者的血红蛋白水平、认知控制能力和扣带束白质微结构进行中介效应分析，结果显示ESRD患者白质微结构的改变是低的血红蛋白水平影响认知控制能力的中介因素。本研究主要从感兴趣区的角度出发，探索ESRD、大脑和行为之间的潜在关系，说明低的血红蛋白水平和大脑白质微结构改变可能是ESRD患者认知控制能力下降的危险因素。 最后，终末期肾病患者工作记忆网络白质微结构特性研究。前文研究主要关注于全脑或者局部某一区域的白质微结构特性，而人类的某项认知活动主要是靠大脑某个脑区的协调活动进行的，因此在探索某一认知行为时应以网络的形式对所有相关的脑区进行分析。同时由于前文中招募的均为规律性透析的ESRD患者，且有研究指出透析治疗对于ESRD患者的大脑结构也存在一定影响，因此规避掉透析治疗对ESRD患者大脑结构的影响可以更直观的观察ESRD对患者大脑结构的影响。在本阶段工作中，招募56名没有经历过透析治疗的ESRD患者和56名年龄、性别、教育程度相匹配的健康被试，以工作记忆为研究载体，探索无透析经历的ESRD患者工作记忆网络相关的白质微结构特性。首先所有被试均进行n-back实验，以检测ESRD患者的工作记忆能力。结果显示ESRD患者工作记忆能力和工作记忆容量均降低。应用荟萃分析获取与工作记忆相关的所有脑区，结果显示主要位于前额叶，颞叶和顶叶。将前额叶作为主要的关注区域分别得到双边的前额叶-颞叶、双边的前额叶-顶叶以及左右前额叶连接的五条纤维束，并将五条纤维束作为感兴趣区进行TABS分析。TABS结果显示五条工作记忆相关纤维束的白质微结构均发生了改变，说明工作记忆脑区之间的信息传递受到了影响。获取ESRD患者的临床血液指标（包括：血肌酐、尿酸、肾小球滤过率、尿素、胱抑素C、血红蛋白、红血球、血小板、红细胞压积、甲状旁腺素、纤维蛋白原、部分凝血活酶时间、D二聚体、纤维蛋白原降解产物、铁蛋白、钙、钾、钠、磷），并将其与工作记忆相关白质纤维束和工作记忆的测量结果进行逐步回归分析和皮尔森相关分析，结果显示D-二聚体和尿酸与工作记忆相关的白质纤维束以及工作记忆测量结果相关，说明D-二聚体和尿酸可能是ESRD患者工作记忆下降的临床危险因素。我们的结果也表明ESRD患者的工作记忆下降可能与工作记忆脑区之间的纤维束白质微结构改变有关。本研究主要从子网络的角度探索无透析经历的ESRD患者白质微结构的改变，本研究的结果充分说明了ESRD疾病本身对大脑结构的影响。 综上所示，本文发现ESRD影响大脑的白质微观结构并影响结构相关的认知功能。本研究可以帮助理解肾病对大脑结构损伤的病理生理学机制，并可以提示对于ESRD患者治疗过程中神经保护的重要性。

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缩略语对照表

第一章 绪论

1.1引言

1.2研究背景

1.3本文研究内容组织框架

第二章 弥散张量成像介绍及其分析方法

2.1引言

2.2弥散张量成像介绍

2.3弥散张量成像的分析方法

2.4不同研究方法的优势和局限性

第三章 终末期肾病患者全脑白质微结构特性研究

3.1引言

3.2实验设计和数据处理

3.3实验结果

3.4结果分析与讨论

3.5本章小结

第四章 终末期肾病患者大脑局部白质微结构特性研究

4.1引言

4.2实验设计和数据处理

4.3实验结果

4.4结果分析与讨论

4.5本章小结

第五章 终末期肾病患者大脑工作记忆网络白质微结构特性研究

5.1引言

5.2实验设计和数据处理

5.3实验结果

5.4结果分析与讨论

5.5本章小结

第六章 结束语

6.1本文工作回顾

6.2未来工作展望

参考文献

致谢

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