金鸡纳生物碱衍生的新型手性催化剂的构建及其在催化不对称反应中的应用

摘要

奎宁等金鸡纳生物碱作为治疗疟疾的主要药物被人们早已熟知。近二十年来这类生物碱在催化不对称合成领域也备受关注，作为手性添加剂被认为是不对称合成领域的一个里程碑。近期更引人注目的是，该类生物碱骨架本身在某些化学反应中的卓越表现，显示出在基础和应用科学方面广阔的应用前景。这类生物碱由于具有多个手性中心、罕见的构象、亲水基团、电子效应方面的精细特征以及结构的复杂性等特点在不对称合成及组合化学方面表现出极大的潜力，从而为工业合成新的对映纯物质注入了新的活力。在不对称催化领域，构建新的配体是手性研究可持续发展的核心。在分析金鸡纳生物碱类物质骨架特性和其催化的反应的基础上，我们发现该类物质作为手性催化剂和手性添加剂的研究已经比较透彻，而作为手性配体目前仅仅局限在和金属锇的配位研究方面，催化的反应也只有不对称双羟化和氨羟化反应。对其特殊的立体结构进行剖析，我们预测如果以该骨架的结构形成双齿配体应该很适合和金属配位。为了进一步研究金鸡纳生物碱的配位特性，拓宽其催化的不对称反应范围，更进一步揭示催化不对称反应的本质规律，本论文以金鸡纳生物碱为基础设计合成了新型手性膦氮配体、手性双胺配体及手性相转移催化剂，考察它们在不对称反应中的催化活性和对映选择性，并探讨配体及催化剂的结构特性对不对称诱导作用的影响。研究工作主要包括以下九个方面： 1.以奎宁、辛可宁、奎尼丁和辛可尼丁为原料，合成了四种新型手性膦氮双齿配体。首次将这4种配体和[Pd(allyl)Cl]2原位形成配合物催化(E)-乙酸-1，3-二苯基丙烯酯与丙二酸酯的烷基化反应，其中由辛可宁衍生的配体125(CNOP)取得比较好的实验结果，化学产率高达90％，对映体过量值最高为73.5％ee； 2.首次将金鸡纳生物碱衍生的手性膦氮双齿配体及其Rh或Ir的配合物催化潜手性芳香酮的不对称氢转移反应，考察配体结构、催化剂前体、碱及反应温度等因素对对映选择性的影响。其中，配体125(CNOP)和[Ir(COD)Cl]2原位形成的催化剂，在KOH作为促进剂的情况下，在6种酮的不对称氢转移反应中，化学产率65～95％，对映体过量值为51.5～75.3％ee； 3.将金鸡纳生物碱的9位羟基转换为氨基，并在此基础上设计合成了伯胺类、酰胺类、磺酰胺类、席夫碱类和仲胺类等5类共12种金鸡纳生物碱手性双胺配体。首次系统地考察了它们和过渡金属Rh、Ir、Ru和Os的配位特性，重点在不对称氢转移反应中考察了它们的催化性能和对映选择性。在对这些具有不同结构的配体的不对称诱导效果进行比较后发现，金鸡纳生物碱9位为伯胺时，对不对称氢转移反应催化效果最好； 4.将金鸡纳生物碱9位为伯胺的4种配体用于苯乙酮的不对称氢转移反应中，详细考察了配体结构、催化剂前体、催化剂/底物比例、碱的用量和种类以及反应温度对不对称诱导效果的影响。进一步将配体139和[Ir(COD)Cl]2原位形成的催化剂在优选的反应条件下对10种潜手性芳香酮进行不对称氢转移反应，化学产率高达90％，对映体过量值达97％ee。这是迄今为止，金鸡纳生物碱作为手性配体除AD和AA反应以外在不对称反应中取得的另外一个高对映选择性的结果，也是金鸡纳生物碱骨架和金属铱配位并催化不对称反应的第一个成功的实例。这就进一步显示出该优秀骨架在不对称合成领域的巨大潜力； 5.金鸡纳生物碱9位伯胺转换为酰胺后形成4种新的手型双胺型配体，其Rh、Ir配合物催化剂在苯乙酮的不对称氢转移反应中表现出很好的催化活性(化学产率达93％)和中等程度的立体选择性(75％ee)，其Os配合物催化剂在不对称双羟化反应中取得较好的转化率(达95％)和立体选择性(最高达93％ee); 6.发展了两种可回收和重复使用的催化剂Rh-139和Ir-139。这两种催化剂性质稳定，在不对称氢转移反应中有高的催化活性和不对称诱导作用，通过简单的酸碱性调整就可以进行回收和重复使用。在苯乙酮的不对称氢转移反应中重复使用6次，产物的对映体过量值在93％ee以上，催化剂的回收率大于93％，金属流失量小于2％； 7.参考文献以水杨醛和溴乙酰氯为原料经Friedel-Crafts酰基化、水解、成盐等反应合成了5-[(二甲基乙基)氨基]乙酰基水杨醛盐酸盐165，然后首次用我们发展的可回收及重复使用的催化剂Rh-139，经不对称氢转移反应简便地得到(R)-沙丁胺醇，成盐后制得左旋沙丁胺醇盐酸盐。四步反应总收率35.6％，产物的光学纯度高达92％ee。该实验为利用不对称反应实现左旋沙丁胺醇盐酸盐的工业化提供了一条简便、可行的途径； 8.以考察催化剂结构中电性因素调节为切入点，以金鸡纳生物碱为原料，使其分别与2-氯甲基苯并咪唑和1-氯甲基苯并三唑反应合成两类共8种新型手性相转移催化剂，主要将其应用于N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化反应中，以考察其催化性能。深入地考察了这些季铵盐的结构、不同的溶剂、不同的亲核试剂对不对称诱导作用的影响。在优选的条件下，这两类催化剂对该反应都有较好的催化活性(化学产率达85％)和对映选择性(高达96％ee)。该组实验的成功为设计新型手性相转移催化剂提供了新的思路； 9.首次将微波辐射技术用于合成N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯，将其合成产率由40％提高至98％，反应时间由24h缩短至30min，成功地解决了该物质合成中存在的反应条件苛刻、产率低和后处理繁琐等问题。最后，将优选出的催化剂168和170催化N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯和溴化苄的不对称烷基化反应，经水解、中和得到D-苯丙氨酸和L-苯丙氨酸。L-苯丙氨酸总收率为53％，对映体过量值为78％ee，D-苯丙氨酸总收率为57％，对映体过量值为80％ee。经过一次重结晶后，产物的对映体过量值可达90％以上。

目录

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缩略语表

文献综述

第一章课题的提出与设计

第二章新型手性膦氮配体及其催化的不对称反应

第三章 手性双胺配体及其催化性能研究

第四章 手性季铵盐及不对称相转移催化的烷基化反应

第五章实验部分

论文总结

参考文献

附 录

个人简历和研究成果

致 谢