双侧伏隔核电刺激对恒河猴可卡因强化及渴求的影响

摘要

背景及目的：
　　药物滥用与成瘾问题对于吸毒者个人及整个社会都造成了极大危害。目前有多种方法用于治疗药物成瘾，可以有效帮助患者完成生理脱毒。但这些方法大多不能抑制患者对毒品的渴求，很多患者在脱毒成功后不久复吸。针对复吸这一难题，有学者提出了立体定向手术戒毒，即利用现代立体定向技术对脑内成瘾相关核团进行毁损，以达到降低患者对药物的渴求、预防复吸的目的。初步临床试验及临床前研究均提示伏隔核（nucleus accumbens，NAc）可能是抗复吸的有效靶点。由于以往临床研究采用不可逆的射频消融进行核团毁损，可能引起不可恢复的并发症，因此手术戒毒引发了伦理学争议。随着立体定向神经外科的发展，脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）有取代毁损术的趋势，它具有无创、可逆和可调节的特点，可以让研究者在伦理允许范围之内探索新的疾病适应症。因此，本课题拟将脑深部电刺激治疗应用于药物成瘾。通过恒河猴可卡因静脉自身给药模型，并向猴脑伏隔核植入电极以进行电刺激，探索伏隔核电刺激对可卡因强化和渴求的影响。
　　方法：
　　（1）采用自制的立体定向头环适配器，与临床上使用的立体定向定位系统相结合，在MRI辅助下实现了脑核团的个体化定位；藉此将脑深部电刺激电极准确置入恒河猴双侧伏隔核，术后1周复查MRI确定电极位置。电极植入至少1月后进行自身给药训练，建立成瘾动物模型。
　　（2）上述4只恒河猴以每次给药0.1mg/kg体重的剂量进行可卡因自身给药实验；首先进行固定比率（fixed ratio，FR）实验，比率由FR1逐渐增加至FR10；在FR10自身给药实验中恒河猴反应行为稳定后，依次给予不同刺激参数，即电压/频率/脉宽分别为0.2V/130Hz/90μs、0.6V/130Hz/90μs、1.8V/130Hz/90μs的双侧伏隔核电刺激，观察在三种刺激条件下动物每实验期反应次数（response/session）的改变。
　　（3）在无刺激条件下行FR10自身给药实验以洗脱电刺激的作用，FR10反应行为稳定后进行累进比率自身给药实验，得到恒河猴行为稳定后的断点值；给予1.8V/130Hz/90μs的双侧伏隔核电刺激，观察在此条件下断点值的改变。
　　结果：
　　（1）术后MRI复查示电极植入双侧伏隔核位置准确，无弯曲、偏斜。术后1周内动物活动、饮食及体重恢复正常。经训练后在1周内建立可卡因自身给药，与未植入电极恒河猴自身给药行为无明显差异。
　　（2）固定比率FR10自身给药稳定后动物反应次数为382.5±45.02；在0.2V、0.6V、1.8V伏隔核电刺激下，反应次数分别为364.75±52.29、359±63.44和253.25±25.62；其中1.8V电刺激下的反应次数明显低于无刺激时，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　（3）电刺激结束后行 FR10自身给药实验，稳定后反应次数为364.6±65.45，与给予电刺激前的FR10稳定次数相比差异不显著（P>0.05）。
　　（4）累进比率自身给药的断点值为61.08±9.24。给予1.8V、130Hz、90μs的伏隔核电刺激后的PR断点值降为31.25±9.61，两者间有明显差异(P<0.01)。
　　结论：
　　（1）自制头环适配器可成功用于恒河猴的立体定向手术，为人脑功能研究提供可靠保证。双侧伏隔核植入电极后对恒河猴食欲、活动无长期影响，自身给药行为建立正常，说明DBS是一种安全、不会对脑核团造成损伤或损伤极小的干预手段。
　　（2）1.8V/130Hz/90μs的双侧伏隔核电刺激可以降低FR10自身给药实验的反应次数，也可以降低PR自身给药的断点值，说明该参数电刺激可抑制可卡因强化及渴求，可能有效预防复吸。为临床上采用双侧伏隔核 DBS治疗成瘾防复吸提供了依据。
　　（3）撤除电刺激后的FR10自身给药反应次数与最初的FR10反应次数相比差异不显著，印证了DBS是一种可逆的干预手段。

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缩略语表

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前言

文献回顾

1 药物滥用和成瘾概述

2 药物成瘾的治疗

3 成瘾研究的动物模型

4 我国药物滥用历史和现状

5 立体定向手术治疗成瘾

6 脑深部电刺激

正文

实验一 恒河猴双侧伏隔核脑深部电刺激电极的植入

1 材料

2 方法

3 结果

4 讨论

实验二 双侧伏隔核电刺激对恒河猴可卡因自身给药的影响

1 材料

2 方法

3 结果

4 讨论

小结

参考文献

附录

个人简历和研究成果

致谢