新型生物材料聚β-苹果酸/β-羟基丁酸酯共聚物的合成及其性质研究

摘要

聚苹果酸（PMLA）是一种结构规整的水溶性脂肪族聚酯，具有生物降解性、生物相容性和无免疫原性，主链上具有多个悬挂羧基，可以很好的被修饰或改性形成聚合物前药，但PMLA亲水性强、降解过快，用作生物高分子材料存在诸多缺陷。聚-β-羟基丁酸酯（PHB）是一种由细菌发酵产生的热塑性聚酯，具有良好的生物相容性，但存在易结晶、疏水性强和降解时间长等缺点。本课题拟采用PHB改性PMLA，以期达到优势互补，改善聚苹果酸的性能。
　　以苯甲酸四乙铵为引发剂，通过阴离子开环引发β-苹果酸苄基内酯（MLABe）和β-丁内酯（BL）开环共聚。研究中考察了不同比例的混合单体在不同的反应时长、反应温度及不同的加入顺序等条件对共聚的影响。两单体通过混合均匀后同时聚合或是分时段加入而分别得到两种疏水性的共聚物：无规共聚物聚（β-苹果酸苄基酯-co-β-羟基丁酸酯）（P(MLABe-co-BL)）和嵌段共聚物β-聚苹果酸苄基酯-co-β-聚羟基丁酸酯（PMLABe-co-PHB）。氢化苄基后分别得到两亲性的共聚物：聚（β-苹果酸-co-β-羟基丁酸酯）（P(MLA-co-BL)）和β-聚苹果酸-co-β-聚羟基丁酸酯（PMLA-co-PHB）。在共聚之前，先优化了β-苹果酸苄基内酯单体的合成过程。课题组前期的研究已表明引发剂苯甲酸四乙铵能够引发β-苹果酸苄基内酯单体开环聚合形成PMLA，但未证实对β-丁内酯有同样的引发作用，本实验用1H-NMR，13C-NMR和FT-IR表征了β-丁内酯开环聚合形成的产物聚-β-羟基丁酸酯，证实该引发剂对β-丁内酯有同样的开环作用，为β-苹果酸苄基内酯和β-丁内酯单体共聚提供实验基础。
　　对无规共聚物P(MLABe-co-BL)聚合过程的研究发现，加入不同聚合单体的比例，共聚物组成有明显差别。MLABe的竞聚率比BL的大，加入BL的比率越多，聚合时间就越长。MLABe/BL为50/50（mol/mol）时的微观聚合机理表明，聚合过程中酯交换剧烈，趋向于无规共聚。MLABe/BL为75/25（mol/mol）时，聚合时间短、共聚产物分子量适中且分布宽度窄，所以后续实验均使用该比例聚合。
　　P(MLA-co-BL)、PMLA-co-PHB的亲水性、降解性和溶解度分别介于P(MLABe-co-BL)和PMLA之间，改善了PMLA亲水性强、降解过快等缺陷。通过细胞毒性实验和溶血实验发现P(MLABe-co-BL)有一定的细胞毒性，但没有溶血现象。低浓度（0.4 mg/mL以下）的P(MLA-co-BL)没有抑制细胞增长，反而具有促进作用；随着浓度的增加，在高于0.8 mg/mL后有轻微的抑制作用。嵌段共聚物PMLA-co-PHB随着浓度的增加没有呈现出细胞毒性。在溶血实验中，材料浓度为0.2 mg/mL时，无规共聚物的溶血率（0.5543±0.05％）小于嵌段共聚物（3.249±0.04%），可能是嵌段共聚物相比无规共聚物在溶液中更容易形成胶束。
　　课题进一步开展了嵌段共聚物 PMLA-co-PHB形成纳米胶束用作药物载体的研究。以色胺酮为药物模型通过透析法制备载药胶束，包封率为8.35±0.29%，载药率为2.67±0.2%，粒径为242 nm。为PMLA-co-PHB用作聚合物纳米药物运载体系提供了前期实验基础。本研究为下一步开展2种共聚物用作药物载体以及在组织工程支架等方面的应用奠定一定的工作基础。

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缩略语表

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前言

文献回顾

1天然药用高分子材料

2脂肪族聚酯类的研究及应用

3 课题的提出

第一部分聚-β-羟基丁酸酯和共聚物的合成

1材料与仪器

2实验方法

3 结果与讨论

第二部分共聚物的性质研究

1材料与仪器

2实验方法

3 结果与讨论

第三部分PMLA-co-PHB载药纳米胶束的初步研究

1材料与仪器

2实验方法

3 结果与讨论

4 PMLA/PHB新型共聚物的应用展望

小结

参考文献

附录

个人简历和研究成果

致谢