青蒿素类抗疟药与磷酸哌喹、本芴醇体外代谢相互作用研究

摘要

青蒿素类抗疟药是目前仅有的一类在人体内尚未发现明显耐药性的强效抗疟药，为降低复发率、防止耐药性的发生，世界卫生组织(WHO)推荐使用以青蒿素类抗疟药为主的联合用药方案。但受分析方法等的限制，该类药物的药动学性质、代谢机理等尚不完全明确，存在机制不明的时间依赖性药动学与自身诱导代谢现象，因而可能易发生药物相互作用。鉴于复方制剂已在临床广泛使用，研究其联合用药的相互作用机理已迫在眉睫，本论文采用高效液相—柱后衍生化—紫外检测法建立了青蒿素类抗疟药与磷酸哌喹的体外分析方法，同时采用高效液相色谱—紫外检测法建立了本芴醇的体外分析方法，采用肝微粒体孵化法对青蒿素类抗疟药的代谢情况进行了考察，同时还考察了青蒿素、双氢青蒿素与磷酸哌喹、本芴醇单独孵化和共同孵化的药物代谢相互作用情况。 一、青蒿素类抗疟药与其它抗疟药体外分析方法研究 采用高效液相—柱后衍生化—紫外检测法建立了：(1)同时检测双氢青蒿素和磷酸哌喹的含量测定方法；(2)同时检测青蒿素与磷酸哌喹的含量测定方法；(3)同时检测青蒿琥酯及其代谢物双氢青蒿素的含量测定方法；采用高效液相色谱—紫外检测法建立了本芴醇在体外的含量测定方法。双氢青蒿素的线性范围为3.0-300μmol/L，r=0.9999，同时，磷酸哌喹的线性范围为6.8-680μmol/L，r=0.9996，双氢青蒿素的定量下限3.0μmol/L，检测限为0.6μmol/L；青蒿素的线性范围为3-300μmol/L，r=0.9998，同时，磷酸哌喹的线性范围为6.8-680μmol/L，r=0.9997，青蒿素的定量下限3.0μmol/L，检测限为0.3μmol/L；青蒿琥酯的线性范围为5-500μmol/L，r=0.9997，同时双氢青蒿素的线性范围为5-500μmol/L，r=0.9999，以双氢青蒿素确定的浓度定量下限为5μmol/L，检测限为1μmol/L；本芴醇的线性范围为3.78-378μmol/L，r=0.9998，浓度定量下限为3.78μmol/L。本文建立的分析方法灵敏度高，重现性好，适用于青蒿素、青蒿琥酯、双氢青蒿素、磷酸哌喹、本芴醇的质量控制及体外代谢动力学研究。 二、青蒿素及其衍生物在人肝微粒体中的代谢研究 考察了青蒿素、青蒿琥酯、双氢青蒿素在人肝微粒体中的代谢动力学。以WinNonlin药动学程序，根据酶催化反应动力学Michealis—Menten方程，自行编写程序，拟合药物浓度—时间曲线，并拟合得到主要药物代谢动力学参数。青蒿素在人肝微粒体中孵化60 min，Km、Vmax、Clint值分别为99.99±39.29(μmol·L-1)、2.73±0.56(μmol·L—1·min-1)、(2.70±0.54)×10-2(ml·min-1)；双氢青蒿素在人肝微粒体中孵化60 min，Km、Vmax、Clint值分别为99.73±50.94(μmol·L-1)、1.12±0.30(μmol·L—1·min-1)、(1.10±0.20)×10-2(ml·min-1)；青蒿琥酯在人肝微粒体中孵化60min，Km、Vmax、Clint值分别为49.47±18.75(μmol·L-1)、7.16±0.56(μmol·L—1·min-1)、(0.14±0.04)×10-2(μmol·L—1·min-1)。以上结果可知，青蒿琥酯在人肝微粒体中的代谢速度快于双氢青蒿素和青蒿素。同时对这几种青蒿素类抗疟药在失活微粒体中的孵化情况进行了考察，结果证明青蒿素类抗疟药在人肝微粒体中确实发生了生物代谢，而非化学降解。 三、青蒿素类抗疟药联合用药在人源肝微粒体中的代谢研究 考察了青蒿素类抗疟药联合用药在人肝微粒体中的代谢差异情况，以WinNonlin药动学程序，根据酶催化反应动力学Michealis—Menten方程，自行编写程序，拟合药物浓度—时间曲线，并拟合得到主要药物代谢动力学参数。通过比较药物单独孵化和共同孵化后代谢参数的变化情况得出药物相互作用情况，结果如下：磷酸哌喹和本芴醇均使青蒿素在人肝微粒体中的代谢减慢；磷酸哌喹使双氢青蒿素在人肝微粒体中的代谢加快，但是本芴醇对双氢青蒿素在人肝微粒体中的代谢未产生显著影响；青蒿素和双氢青蒿素均未对磷酸哌喹在人肝微粒体中的代谢产生显著影响；青蒿素和双氢青蒿素均使本芴醇在人肝微粒体中的代谢加快。

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前言

第一章青蒿素类抗疟药与磷酸哌喹、本芴醇联合用药的体外分析方法研究

1.1双氢青蒿素和磷酸哌喹体外分析方法研究

1.2青蒿素和磷酸哌喹体外分析方法研究

1.3青蒿琥酯与双氢青蒿素体外分析方法研究

1.4本芴醇体外分析方法研究

第二章青蒿素类抗疟药在人源肝微粒体中的药物代谢研究

2.1青蒿素在人源肝微粒体中的药物代谢研究

2.2双氢青蒿素在人源肝微粒体中的药物代谢研究

2.3青蒿琥酯在人源肝微粒体中的药物代谢研究

第三章青蒿素类抗疟药与磷酸哌喹、本芴醇在人源肝微粒体中的代谢相互作用研究

3.1青蒿素与磷酸哌喹联合用药在人肝微粒体中的代谢相互作用研究

3.2青蒿素与本芴醇联合用药在人源肝微粒体中的代谢相互作用研究

3.3双氢青蒿素与磷酸哌喹联合用药在人源肝微粒体中的代谢相互作用研究

3.4双氢青蒿素与本芴醇联合用药在人源肝微粒体中的代谢相互作用研究

参考文献

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