1-(2-羟基乙基)-5-巯基四氮唑的合成方法研究

摘要

1-（2-羟基乙基）-5-巯基四氮唑是合成氟氧头孢（Flomoxef）的重要中间体。氟氧头孢（Flomoxef）是一种新型广谱氧头孢烯类抗生素，对革兰阴性菌等需氧和厌氧菌具有较强的抗菌活性，对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等也有较强的抗菌活性，临床已用于呼吸道感染、尿路感染、妇科感染及外科感染等的治疗。1-羟基乙基-5-巯基-1H-四唑是氟氧头孢位于C-3位上的侧链，对氟氧头孢的抗菌效力和药动学起到关键作用，相比其它侧链对头孢菌素抗菌效力的影响，没有低凝血酶原血症和双硫醒样反应的两大副作用。关于1-（2-羟基乙基）-5-巯基四氮唑的合成报道，最初见于1976年日本公开特许公报，此后关于该产物的合成报道，主要围绕合成过程中巯基和羟基保护基团的选择和脱保护上进行研究。 本文参考David Alan Berges的合成方法，以乙醇胺为起始原料，经过与二硫化碳缩合、溴乙烷巯基保护剂、三甲基氯硅烷羟基保护剂、与叠氮化钠环合、最后脱保护剂合成得到1-（2-羟基乙基）-5-巯基四氮唑。 巯基的保护利用价格便宜的溴乙烷代替价格昂贵的碘甲烷，对后续羟基保护、环合反应收率没有影响，可有效降低原料成本；用三甲基氯硅烷对羟基进行保护，操作简便，反应收率高，特别是保护基脱除非常容易，脱保护基收率近于定量，无其它副反应发生，脱除副产物可方便回收利用，符合清洁生产要求。工艺改进后1-（2-羟基乙基）-5-巯基四氮唑的合成总收率达到83.5%，且操作简单，适合工业化生产。

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