FGFR/RET双靶抑制剂的设计合成与优化

摘要

受体酪氨酸激酶是重要的抗肿瘤药物研发靶标，现今上市的靶向抗肿瘤药物中相当一部分为酪氨酸激酶抑制剂。随着抗肿瘤生物学的发展，药理学家发现FGFR和RET作为受体酪氨酸激酶家族的重要成员，是重要的分子靶标，是临床精准医疗研究较为成熟的肺癌及甲状腺癌中重要的驱动靶基因。 基于前期发现的新型FGFR/RET双靶激酶抑制剂，对活性化合物的不同结构位点进行精细的结构与活性关系分析，总共设计合成了45个新化合物。首先在分子水平对化合物进行生物活性初筛，然后选择活性较好的化合物进行细胞水平上的活性测试，对体外活性优的先导化合物进行药动学性质评价，最后综合考量选择先导化合物进行体内活性评价。通过结构与活性的关系研究，发现化合物33(C31H31F3N7O)无论在分子水平还是细胞水平都表现出了非常强的生物活性，但该化合物药动学性质较差，口服生物利用度较低，对其深入的体内活性评价也显示出该化合物虽然在较高剂量能抑制肿瘤生长，但存在动物死亡现象。经过对各种结构化合物的药动学性质评价比较后，发现在相关吡啶取代基上应保留简单取代。化合物4(C27H25ClF3N5O)具有优良的药动学性质，体内暴露量和口服利用度均优于相关阳性化合物Ponatinib，该化合物在50mg/kg剂量下对FGFR1依赖的人肺癌NCI-H1581的体内药效学实验研究中最终发现相对肿瘤增殖率低至3.77%，而且无动物死亡现象，并呈现一定的剂量关系。基于成药性的结构关系，针对性以化合物4为基础，开展新的一轮优化工作，进一步确证末端哌嗪为双靶点活性必须，而中间苯环可具有选择性的取代基，体外活性优的化合物37(C27H26F3N5O)具有优良的药动学性质，目前进一步的体内活性评价正在进行。 本论文工作完成了新型FGFR/RET双靶激酶抑制剂的设计合成，确定了活性化合物的构效关系，进行了成药性优化研究，最终发现了具有显著抑瘤效果且有良好代谢性质的化合物37，为创新抗肿瘤药物研发奠定了良好的基础。

目录

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缩写词

第一章 绪 论

1.1 肿瘤简介

1.2 抗肿瘤药物的发展历程

1.3 研究背景及现状

1.3.1酪氨酸激酶抑制剂简介

1.3.2 FGFR生物学基础及相关抑制剂

1.3.3 RET生物学基础及相关抑制剂

1.4 论文研究工作基础

1.5 课题的内容及意义

第二章 FGFR/RET双靶抑制剂的设计与合成

2.1 FGFR/RET双靶抑制剂设计思路

2.2 FGFR/RET双靶抑制剂的合成与优化

2.2.1 A部分构效关系考察

2.2.2 B部分的构效关系考察

2.2.3 C部分的构效关系考察

2.3 FGFR/RET双靶抑制剂第二轮合成与优化

2.3.1 B部分构效关系二次考察

2.3.2 C部分构效关系二次考察

2.3.3 D部分的构效关系考察

2.4 总 结

第三章 实验部分

结论

参考文献

攻读学位期间取得的成果

致谢

附录