氨基甲酸酯类黏着斑激酶抑制剂的设计与合成及Taurolidine的合成工艺研究

摘要

本论文进行了氨基甲酸酯类黏着斑激酶抑制剂的设计与合成和Taurolidine的合成工艺研究。
　　 黏着斑激酶(Focal adhesion kinase,FAK)是一个多功能的非受体酪氨酸激酶,研究发现FAK在多种上皮及血液肿瘤中高表达或过度激活,参与了肿瘤的发生、发展、侵袭转移、化疗耐药及放疗耐受。FAK已经成为新的肿瘤治疗靶点。2008年,加拿大麦吉尔大学的Dr.Krikor在对一些合成化合物生物活性研究中发现,化合物KB2对FAK具有很好的抑制作用。本论文以KB2为先导化合物,合成了一系列KB2类似物,已经完成其对人乳腺癌细胞MDA-231增殖抑制活性测试,对FAK的抑制活性测试正在进行中。
　　 1)通过异氰酸酯与仲醇反应构建氨基甲酸酯键合成了16个KB2类似物,主要包括以下三类:(Ⅰ)甲氧基取代的KB2类似物;(Ⅱ)侧链为正丁基取代的KB2类似物;(Ⅲ)糖取代的KB2类似物。所合成的16个目标化合物均为新化合物,结构经NMR和MS进行了表征。
　　 2)通过对所合成化合物的生物活性研究发现,化合物5、15、18、22在25μM时对人乳腺癌细胞MDA-231的增殖抑制活性达到40-50％,初步构效关系研究表明烯丙基侧链是重要活性基团,糖分子的存在有利于化合物活性的增强。
　　 Taurolidine是一种牛磺酸类广谱抗菌药,对常见革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有很好的抑制作用。临床上可用于多种感染疾病的治疗,具有很好的市场前景。近年来的研究发现Taruolidine还具有很好的抗肿瘤作用。
　　 本论文以文献专利为基础,以半胱氨酸盐酸盐为起始原料,对Taurolidine 的小试放大合成工艺进行了研究。改变原路线纯化步骤,使操作更加简单,使用TLC法检测反应代替原有的1H-NMR法检测,节约了生产成本并且容易实现,使其更易于工业化生产。

目录

文摘

英文文摘

第一章 氨基甲酸酯类黏着斑激酶抑制剂的设计与合成

第一节 前言

1.1 恶性肿瘤的危害及研究现状

1.2 抗肿瘤作用新靶点——黏着斑激酶

1.3 黏着斑激酶抑制剂的研究进展

1.4 糖分子对药物活性的影响

第二节 论文设计

2.1 研究目的和意义

2.2 目标化合物的设计

2.3 合成路线设计

第三节 实验部分

3.1 实验仪器与设备

3.2 实验试剂

3.3 实验操作

第四节 结果与讨论

4.1 关键中间体1-(4-甲氧基萘基-1-基)-3-丁烯醇(化合物2)的合成

4.2 氨基甲酸酯键的构建

4.3 化合物的活性研究

第五节 小结

第二章 Taurolidine的合成工艺研究

第一节 前言

1.1 Taurolidine的结构

1.2 Taurolidine的药理活性

1.3 Taurolidine的合成方法

1.4 Taurolidine的市场前景

第二节 课题设计

2.1 研究目的和意义

2.2 合成路线设计

第三节 实验部分

3.1 实验仪器与设备

3.2 实验试剂

3.3 实验操作

第四节 结果与讨论

4.1 Taurolidine的制备

4.2 Taurolidine的结构确证

第五节 小结

第三章 结语与创新点

3.1 结语

3.2 创新点

参考文献

附录

致谢