喹啉类和异噻唑啉酮类化合物生物活性的定量构效关系研究

摘要

采用密度泛函理论B3LYP方法6-31G(d,p)基组和多元线性回归分析方法对喹啉和异噻唑啉酮两类三个系列的化合物进行了结构与抗菌活性研究。其中,喹啉类化合物包括两个系列:第一系列为15个2,3,6,8-取代喹啉衍生物；第二系列为36个4-烷氧基、4-烷氨基、4-烷硫基喹啉类衍生物。异噻唑啉酮类化合物为18个。对这69个化合物从几何结构、电荷布居和前线轨道组成等与抗菌活性的关系进行了对比分析,并通过回归分析筛选了影响抗菌活性的主要因素,建立了定量构效关系方程。采用留一法交互检验和变异膨胀因子对所建QSAR模型进行了统计检验和评价,结果证明所建模型具有较高的预测能力和稳定性。在此基础上对喹啉类第一系列化合物进行了新分子的设计和活性预测。本文的研究结果如下:
　　 (1)2,3,6,8-取代喹啉类衍生物:苯环上C(5)原子是该类化合物发生亲核反应的活性位点,当苯环上C(8)位的取代基R4为氰基时,化合物的抗菌活性显著提高,该类化合物在抗菌过程中,苯环以接受电子为主。QSAR模型表明:C(5)原子的亲核前线电子密度(fNC(5)))和X(9)-N(1)键级(BC(9)-N(1)))是影响抗金黄色葡萄球菌活性的主要因素。依据模型设计了4个新型喹啉类衍生物分子,其预测活性高于现有的化合物；
　　 (2)4-烷氧基、4-烷氨基、4-烷硫基喹啉类衍生物:C(7)、C(8)原子是该类化合物的活性位,LUMO轨道组成决定化合物的生物活性。QSAR模型表明:辛醇-水分配系数(LogP)、分子中所含氢键供体原子个数(nHDon)、C(2)与C(7)原子的净电荷(qC(2)),qC(7))是影响该类化合物抗大肠杆菌活性的主要因素；
　　 (3)取代异噻唑啉酮类化合物:S(1)、N(2)原子是该类化合物与亲核试剂发生作用的主要活性位点,S(1)-N(2)的键级越小,化合物的活性越高,且C(5)位被C1取代后抗菌活性提高。QSAR模型表明:C(5)的亲核前线电子密度(fNC(5))和S(1)原子的净电荷(qs(1))是影响抗大肠杆菌活性的主要因素。