五环三萜环磷酸酯缓释前药和2-吲哚基环戊烷并吲哚衍生物的设计、合成与活性研究

摘要

一、五环三萜类天然产物在自然界中分布广泛,具有保肝抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗溃疡及抗过敏等多种药理活性,是当前药物研发的热点。但是五环三萜普遍存在体内代谢过快,半衰期过短的缺陷。对五环三萜进行结构改造以维持稳定的血药浓度、延长体内保留时间,是目前学界研究的重点课题之一。而环磷酸酯肝靶向基团有潜在的缓释活性,有制成缓释前药的可能。
　　本论文首次将五环三萜类化合物与环磷酸酯基团连接,设计并合成了一类新型五环三萜环磷酸酯缓释前药。首先以取代苯乙酮为起始原料,经酮酯缩合、还原、硅醚化、缩酮化及手性拆分、酸水解、磷酯化、酯交换等7步反应,得到了甘草次酸、齐墩果酸、熊果酸三类共39个立体专一的五环三萜环磷酸酯衍生物,均为未见文献报道的新化合物;并对关键的酯交换反应进行了研究,确定了最优的碱性试剂为N,N-二异丙基氨基锂,用量为5倍当量,建立了一种有效的合成方法。随后对P16R、P16S、P17R和P17S四个化合物进行了体外释药和体内缓释实验,结果显示前药能够在36 h或更长时间内持续释放原药,延长甘草次酸的半衰期和体内保留时间,具有良好的缓释活性,具有进一步研究的价值和较高的成药潜力。
　　二、月橘碱是一种具有抗着床活性和抗肿瘤活性的双吲哚生物碱,其结构改造和药理活性研究是当前研究较多的课题。月橘碱的基本骨架2-吲哚基环戊烷并吲哚是抗肿瘤活性的必需结构,也是合成双吲哚生物碱类化合物的重要中间体,可以通过3-烯基吲哚的立体选择性环二聚反应合成。3-烯基吲哚环二聚反应是一种较新颖的[3+2]环加成反应,目前研究较少,可能成为立体专一的双吲哚生物碱的有效合成方法,具有较高的研究价值。
　　本论文以一系列不同取代基取代的3-烯基吲哚衍生物为原料,通过酸介导的立体选择性环二聚反应,设计并合成了11个含有2-吲哚基环戊烷并吲哚骨架的月橘碱类似物,除Y01外均为未见文献报道的新化合物:并通过测试酸试剂、取代基电性、空间位阻、时间、温度等因素对反应的影响,对3-烯基吲哚的立体选择性环二聚反应进行了深入研究,首先确定了TFA为最优的酸试剂,CH2Cl2为适合的反应溶剂,并确定了较优的反应条件,随后对反应的影响因素和机理进行了研究,提出了一种分步反应机理,为此类双吲哚生物碱的立体选择性合成提供了一种有效的合成策略;最后对部分化合物进行了体外抗肿瘤活性测试,初步结果显示,Y03、Y06和Y08三个化合物表现出较好的肿瘤细胞增殖抑制活性,具有进一步研究和改造的价值,目前正在进行更深入的活性测试。