β-咔啉海洋生物碱的全合成及抗肿瘤活性研究

摘要

生物碱是从天然界获得的次生代谢物中的的重要组成部分之一，广泛分布于植物、动物（如非洲蛙）、海洋生物、蓝藻、蕈类，甚至人体的血液、组织中（包括人的大脑、脑脊液、血小板、乳汁、尿液、肝、肾和晶状体）。海洋天然产物是获得抗肿瘤活性化合物的一个重要来源，β-咔啉类生物碱是天然的和合成的吲哚类生物碱中的一大类，具有不同程度的芳构化结构。β-咔啉类生物碱由于其多重的生物活性而引起研究热点。这类化合物具有广泛的药理学应用，包括嵌入DNA、镇静，抗焦虑，催眠，抗惊厥剂，抗肿瘤，抗病毒，抗寄生物，抗微生物活性，以及抗血栓生成作用。本文还简要介绍了β-咔啉类化合物的合成方法，应用最广泛的是Pictet-Spengler反应成环和Bischler-Napieralski合成策略。从天然产物中提取出来的化合物，数量和种类都有限，为解决深入研究和临床应用药源短缺问题，需要对β-咔啉类海洋生物碱进行全合成探索，试图找到有效的合成路线。
　　本课题以从放线菌中提取的海洋天然产物marinacarbolines A-D和金铁锁根部分离得到天然产物tunicoidines E为目标化合物，设计并完成了一条以廉价易得的色氨酸、吲哚、丙酮醛、2-苯乙胺、对甲氧基-2-苯乙胺、对羟基-2-苯乙胺为起始原料的经济可行的合成路线。为采用一锅煮Pictet-Spengler反应构建了芳香化β-咔啉环，简化了合成步骤，针对2-苯乙胺、对甲氧基-2-苯乙胺、对羟基-2-苯乙胺、色胺和L-谷氨酸-5甲酯的不同性质，分别采用酯胺交换和通过制备酰氯的方法链接酰胺键，最终合成了天然产物。所有的目标化合物都经过经核磁共振（1H NMR和13C NMR）和质谱（HRMS）验证，进一步的活性筛选与新药开发提供了物质基础。
　　对其中marinacarbolines A-D和化合物7对人肺癌细胞A549肺癌细胞H1299结肠癌细胞HCT116进行了体外抗肿瘤活性测试，实验发现所测试化合物均表现出良好的抗肿瘤活性，3-甲酰基取代的β-咔啉类化合物值得进一步研究。
　　采用计算机辅助药物设计等手段研究了咔啉类化合物与微管蛋白的分子对接，发现marinacarbolines A和marinacarbolines D与微管蛋白结合与秋水仙碱结合位点一致，初步认为有微管蛋白抑制活性，为下一步找到替代秋水仙碱的海洋天然产物提供了依据。

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0引言

1 文献综述

1.2β-咔啉生物碱概述

1.2β-咔啉生物碱的生物活性

1.3咔啉类生物碱及其衍生物的化学合成

1.4 秋水仙碱作用作用位点微管蛋白简介

2 β-咔啉生物碱Marinacarbolines、tunicoidines E的合成设计

2.1本课题立题依据及研究内容

2.2目标化合物反合成分析

2.3 合成路线探讨与设计

3 实验结果与讨论

3.1 目标化合物的合成

3.2 目标化合物的体外抗肿瘤活性评价

3.3目标化合物与微管蛋白相互作用的分子对接研究

4 结论与创新

5 实验部分

5.1 实验仪器与设备

5.2 化合物的合成

参考文献

附 录

文 章

致谢