原位治疗基底细胞癌的光针联合四羧基锌酞菁立方液晶的研究

摘要

目的：结合二氧化碳点阵激光（光针）与局部光动力疗法，用于安全、高效原位治疗基底细胞癌（Basal cell cancer,BCC），并探讨药效机制。 方法：自行合成四羧基锌酞菁（β-Tetra-(4-carboxyl-phenoxy)-zinc phthalocyanine,ZnPC4），制备ZnPC4立方液晶，优化处方。以光针作用皮肤后的致孔深度、宽度、皮肤恢复等为指标，探讨光针型号、动物种属、光针能量密度的影响。考察不同能量密度光针对人表皮癌细胞（A-431）的影响，考察不同660nm激光照射参数（激光照射功率、照射时间、暗孵育时间）下ZnPC4对A-431的毒性，优化激光参数。不同能量密度的光针作用于裸鼠皮肤后，涂敷ZnPC4立方液晶，考察光针作用前后ZnPC4的透皮效果。以荷BCC裸鼠模型为对象，考察低能量（53mJ/cm2）光针增强ZnPC4立方液晶药效的作用；考察高能量（238mJ/cm2）光针直接消除肿瘤以及联合ZnPC4立方液晶原位治疗BCC的效果。流式细胞仪评价660nm激光照下ZnPC4促进A-431细胞的调亡作用。用小动物活体成像技术监测不同能量密度光针作用下ZnPC4立方液晶透皮吸收后的组织分布。家兔皮肤刺激性试验评价ZnPC4立方液晶的安全性。 结果：合成了ZnPC4，并用单油酸甘油酯（glyceryl monooleate,GMO）为基质，制备了载药量大、涂展性好的ZnPC4立方液晶。光针作用皮肤后，受能量密度影响可形成不同直径和深度的孔，能量密度越大，损伤越强；损伤后恢复受动物种属影响，裸鼠恢复最快，其次为SD大鼠、豚鼠。A-431细胞存活率随光针能量密度增加而降低。ZnPC4细胞毒性的最优参数为：激光照射功率150mW、照射时间5min、暗孵育时间4h，此时A-431的IC50值为20μg/mL。不同能量密度光针作用于裸鼠皮肤后，涂敷ZnPC4立方液晶，ZnPC4的透皮增加。在BCC裸鼠模型上，低能量光针能显著促进ZnPC4立方液晶透皮吸收，对BCC生长抑制效果优于单独使用光针或ZnPC4立方液晶。高能量光针可联合ZnPC4立方液晶清除肿瘤，且没有复发；但仅用高能量光针治疗后BCC复发率高；单用ZnPC4立方液晶时，药物不能有效进入肿瘤组织内部，治疗效果有限。 结论：ZnPC4立方液晶制备简单、使用方便、局部滞留时间长，毒性小，联合光针技术能有效原位治疗BCC，为BCC临床治疗提供了借鉴。

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