基于靛红衍生的p-QMs用于3,3-二取代氧化吲哚类化合物的高效合成研究

摘要

3,3-二取代氧化吲哚作为一类重要的分子结构，广泛存在于药物分子和天然产物中。发展新型的合成策略，用于高效构建此类分子，现已成为合成化学中的热点领域。此类领域的快速发展也对新药开发以及天然产物的合成具有重要促进作用。 由于p-QMs（para-quinone methides:p-QMs）具有特殊的烯酮结构，其作为关键中间体或反应底物被广泛地用于生物活性分子的构建。对此类分子应用一般采用以下合成策略：一方面，利用p-QMs的芳构化趋势，在分子间发生1,6-共轭加成，实现分子的官能团化；另一方面，由于环己二烯酮的特殊结构，通过环化反应得到相应的成环产物。 尽管p-QMs用于有机合成的研究受到广泛的关注，但是将其应用于 3,3-二取代氧化吲哚的合成研究却未有报道。基于此，我们创造性地设计合成了靛红C3位酮羰基衍生的p-QMs，用于对3-芳基-3-取代氧化吲哚、3,3’-螺环氧化吲哚和3-苯硫基氧化吲哚的高效合成，从而为此类分子的合成研究提供了新思路。 论文主要包括以下几个方面： (1) Rauhut-Currier反应是获得多种有合成价值化合物的有效途径，可简单有效地实现缺电子烯烃间的碳碳键构建。本文的第一部分利用靛红衍生的p-QMs化合物与甲基乙烯基酮在双功能有机膦试剂的催化下，成功地实现分子间远程不对称Rauhut-Currier 反应，构建了含有季碳手性中心的3-芳基-3-取代氧化吲哚类化合物，并获得良好的产率和对映选择性。机理研究发现，甲基乙烯基酮的烷基氢在反应过程中起到了至关重要的作用，其与p-QMs的羰基经氢键控制连接，可有效提高产率和对映选择性，这为设计一些新型的不对称反应提供了一种新思路。 (2)去芳构化反应是获得复杂结构化合物的重要途径，可有效实现芳香化合物向具有三维结构的非芳香物的转变。金（I）催化是获得去芳构化产物的一类重要方法，但目前利用金（I）催化实现酚与联烯的去芳构化反应却未有研究报道。在本文的第二部分内容中，我们首次报道了金（I）催化联烯苯酚化合物的分子内去芳构化反应，用于构建3,3’-螺环取代的氧化吲哚类化合物和螺环环己二烯酮类化合物。此外，我们也利用亲核性有机膦催化剂首次实现了联烯参与的分子间远程Rauhut-Currier反应，可用于高效快速合成联烯苯酚化合物。 (3)半胱氨酸在蛋白质中含量低但发挥关键作用，且含有活性的巯基基团，是精准修饰蛋白质的关键分子。半胱氨酸的生物偶联是对蛋白质修饰的重要途径，在蛋白质示踪、药物运载等方面的探究有重大意义。在本文的第三部分中，我们利用半胱氨酸与 3-苯硫基取代氧化吲哚化合物在双试剂手性膦催化剂的作用下发生的不对称动力学拆分，获得高光学纯度的产物，同时可高效构建芳基取代的二硫醚化合物，进而用于对半胱氨酸的修饰。

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