基于铁基MOF的纳米复合材料的设计合成及其在癌症治疗中的应用

摘要

癌症已经成为威胁人类健康的重大慢性病，如何有效的治疗癌症也是医学领域面临的一大难题。传统的癌症治疗方式包括手术治疗、化疗、放疗等，但是这些传统的治疗方式依然存在治疗效率不足，副作用大等缺点。因此，一些新兴的癌症治疗方式开始逐渐出现，有望克服传统治疗中存在的不足。目前发展的新兴的治疗方式包括化学动力学治疗、光动力学治疗、铁死亡治疗、饥饿治疗等，新兴的治疗方式因治疗效率高、副作用小等优点，已经得到了广泛发展。但是单一的治疗方式的治疗效率依然有限，在一种材料上实现多种治疗方式的协同治疗对于提高癌症治疗的效果仍然具有非常重要的意义。 金属有机框架材料（MOF）因其比表面积超大、结构可控、装载效率高、无长期毒性等优点，在生物医学领域发挥了巨大的应用潜力。更为重要的是，MOF其独特的以及强大的可设计性使得将多种治疗功能同时集成于同一纳米协同治疗系统成为可能。相较于其他MOF，以Fe为金属节点构筑的Fe基MOF在癌症治疗的应用中具有更加突出的优势。首先，Fe作为一种生命体必须的元素，不具有生物毒性。其次，一些新兴的癌症治疗方式，如青蒿素介导的化学动力学治疗、铁死亡治疗等，都需要铁的参与，Fe基MOF的使用可以解决这些治疗过程中内源性Fe不足的问题。 本论文基于Fe基MOF、碳酸钙、双氢青蒿素、葡萄糖氧化酶、细胞膜等设计合成了两种铁基MOF纳米复合材料用于癌症的协同治疗。具体包括以下两个方面的工作： 1．设计开发了一种双氢青蒿素（DHA）程序性释放与CaCO3矿化的金属有机框架协同治疗癌症。首先合成了基于卟啉的Fe基纳米MOF，Fe-TCPP（NMOF），作为载体装载DHA并通过表面矿化上一层CaCO3包封DHA（NMOF@DHA@CaCO3），从而避免了DHA在血液运输中泄漏的风险。当NMOF@DHA@CaCO3随血液循环到达肿瘤部位时，弱酸性的肿瘤微环境会溶解外部CaCO3矿化层产生NMOF@DHA和Ca2+。随后NMOF@DHA被肿瘤细胞摄取，细胞内高浓度的GSH将NMOF中的Fe3+还原为Fe2+，导致NMOF结构的坍塌。随着NMOF结构的坍塌，DHA被释放出来并且TCPP被激活，从而实现Fe2+-DHA介导的化学动力学治疗，Ca2+-DHA介导的胀亡治疗和TCPP介导的光动力学治疗的三重协同治疗。体外和体内实验表明：由于该纳米治疗平台在肿瘤组织处程序性的释放DHA进行治疗，因此对正常组织几乎不造成损伤，而且三重协同治疗方案可以极大地提高癌症治疗效率。这种治疗系统可以为设计安全，可控和有效的药物输送系统提供更多机会。 2．设计开发了一种纳米级联生物反应器用于肿瘤靶向的饥饿治疗和铁死亡治疗。首先制备了基于铁的MIL-100纳米MOF作为外源性铁的来源，并用作负载葡萄糖氧化酶（GOx）的载体。然后将GOx负载的MIL-100进一步用癌细胞膜包被，以此获得MIL-100@GOx@C。由于细胞膜的伪装作用和同型靶向能力，MIL-100@GOx@C能够优先被癌细胞摄取。随后在细胞内发生级联反应，GOx催化葡萄糖产生葡萄糖酸和H2O2，癌细胞内较高浓度的GSH使MIL-100中的Fe3+还原为Fe2+，随后Fe2+与H2O2发生Fenton反应，产生ROS，诱导细胞发生铁死亡。同时，GOx消耗葡萄糖，切断细胞的能量供应，引起细胞死亡。实现铁死亡治疗和饥饿治疗协同治疗癌症的目的。

目录

声明

第一章 前言

1.1 癌症治疗与纳米材料

1.1.1 癌症简介

1.1.2 纳米材料在癌症治疗中的优势及应用

1.2 金属有机框架（MOF）与癌症的治疗

1.2.1 金属有机框架（MOF）的简介

1.2.2 金属有机框架（MOF）的表面修饰

1.2.3 金属有机框架（MOF）刺激响应性的药物递送

1.3 铁与癌症治疗

1.3.1 铁死亡（Ferroptosis）概述

1.3.2 铁在癌症治疗中的作用机制

1.3.3 铁基MOF的生物医学应用

1.4 本论文的选题背景和研究意义

参考文献

第二章 CaCO3矿化的金属-有机框架材料介导的双氢青蒿素的程序性释放用于癌症的协同治疗

2.1 引言

2.2 实验部分

2.2.1 试剂与仪器

2.2.2 实验方法

2.3 结果与讨论

2.3.1 NMOF@DHA@CaCO3的制备和表征

2.3.2 pH和GSH触发的DHA的程序性释放

2.3.3 化学体系验证ROS和自由基产生

2.3.4 细胞摄取和细胞内吞途径分析

2.3.5 细胞内ROS的检测

2.3.6 纳米材料在活细胞中的治疗效果

2.3.7 纳米材料的递送效率

2.3.8 活体治疗效果的评估

2.4 结论

参考文献

第三章 肿瘤靶向的金属有机框架纳米复合材料用于癌症的铁死亡治疗和饥饿治疗

3.1 引言

3.2 实验部分

3.2.1 试剂与仪器

3.2.2 实验方法

3.3 结果与讨论

3.3.1 MIL-100的合成与表征

3.3.2 MIL-100@GOx@C的制备与表征

3.3.3 GSH触发的MIL-100骨架的坍塌

3.3.4 葡萄糖对细胞生长的影响

3.3.5 铁死亡机制研究

3.3.6 细胞摄取效率

3.3.7 检测细胞内ROS的产生

3.3.8 活体治疗实验

3.4 阶段性结论与建议

参考文献

第四章 总结与展望

作者发表的学术论文、专利及参与的课题

致谢