3—取代唑基头孢菌素类抗生素质量控制研究

摘要

本文对3-取代唑基头孢菌素类抗生素头孢哌酮钠和头孢唑林钠质量控制进行了研究.根据生产合成工艺,对超过0.1%的5种杂质确定了其结构,即:MMT、7ACA-3TZ、头孢哌酮S-异构体、头孢哌酮硫酮异构体、降解物B.确定了溶媒结晶型和冻干型头孢哌酮钠产品中超过0.1%的杂质的控制限度.该项研究结果己被中国药典委员会采用.对头孢哌酮钠细菌内毒素分析方法进行了研究,提出了比欧洲药典、美国药典更加严格的限度.已被中国药典委员会采纳.文中根据头孢唑林钠合成工艺路线对头孢唑林钠及其有关杂质进行了结构确定和杂质限度研究;并考察了其稳定性.确定其产品中杂质超过0.1%的6种杂质为:ATA-7-7ACA、MMTD、头孢唑林硫酮异构体、头孢唑林内酯、Cefazoloic acid、Hydrolyzed cefazoloic acid.其质量控制限度确定为:单个杂质不超过1.0%,总杂质不超过3.5%.为提高头孢唑林钠澄清度质量,生产工艺方面可考虑适当提高产品的pH,以减缓头孢唑林钠降解物MMTD的产生速度;选择高质量的镀膜胶塞;尽可能采用大规格包装粉针剂;尽可能降低运输、储存、流通过程中的温度,防止出现运输过程中倒置包装等情况,以提高其澄清度方面的质量稳定性.

目录

原创性声明及关于学位论文使用授权的声明

符号说明

第一章前言

1.抗生素质量控制的原则和方法

1.1药品质量标准概述

1.2抗生素质量控制的基本要求

1.3质量控制项目及限度的建立

2.国内头孢类抗生素质量控制现状

3.头孢哌酮钠及头孢唑林钠产品简介

第二章立题依据及实验设计

第三章实验部分

1.头孢哌酮钠质量控制实验

1.1头孢哌酮钠合成路线

1.2头孢哌酮钠结构确证：

1.3头孢哌酮钠主要杂质结构确定及其质量控制

1.4两种晶型头孢哌酮钠质量对比及有关物质控制

1.5头孢哌酮钠内毒素检查

1.6应用与讨论：

2.头孢唑林钠质量控制实验

2.1头孢唑林钠合成路线

2.2头孢唑林钠结构确证：

2.3头孢唑林钠杂质结构确定及质量控制

2.4头孢唑林钠杂质限度

2.5应用与讨论

第四章：总结与展望

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间发表的有关学术论文

附录1

附录2

附录3

附录4