胺碘酮血药浓度与QT间期离散度的相关性研究

摘要

目的: 胺碘酮在多项大规模多中心临床试验(如CAMIAT、BASIS、EMIAT等)中被证实具有良好的抗心律失常作用，且能减少QT离散度，即减少心脏跨壁复极的非均一性，具有低致心律失常作用。胺碘酮在药代动力学方面具有巨大的个体差异，有关其血药浓度的研究少见报道，对于胺碘酮的血药浓度与QT间期、QT离散度的相关性研究未见报道。该研究选择应用胺碘酮治疗的部分心律失常患者，治疗过程中监测胺碘酮及其主要活性代谢产物去乙基胺碘酮的血药浓度，同时测定QT间期、QT间期离散度，分析胺碘酮的血药浓度与用药剂量、用药时间、疗效、不良反应及QT间期、QT间期离散度之间的关系，探讨血药浓度的监测对于胺碘酮治疗心律失常的临床意义。 方法: 1.选择口服胺碘酮治疗的部分心律失常患者，用药过程中定期随访、查体，并观察疗效及不良反应，记录用药剂量、用药时间、累积药量。 2.用药过程中以高效液相色谱法测定胺碘酮(Am)及其代谢产物去乙基胺碘酮(DEA)的血清谷浓度(早晨用药前的血药浓度)，其中负荷量期患者16例，维持量期患者24例，6例患者在维持量不变的条件下连续多次测定血药浓度。 3.于用药前及用药过程中测定血药浓度时分别做12导联同步心电图，测量各导联QT间期，计算QT离散度(QTd)。QT离散度计算公式为QTd=QTmax-QTmin。QTmax为12导联中最大的QT值；QTmin是12导联中最小的QT值。 4.分析胺碘酮对QT间期、QTd的影响，分析胺碘酮治疗心律失常的量效关系及其血药浓度与疗效、用药剂量、用药时间、QT间期、QTd之间的相关性。 结果: 1.胺碘酮治疗心律失常的疗效和不良反应观察及量效关系分析：40例心律失常患者中，显效16例，有效24例，无效0例；室性心律失常与房性心律失常两组间疗效比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。负荷量期剂量0.4g/d和0.6g/d两组间及维持量期剂量为0.05g/d、0.1g/d和0.2g/d三组间疗效比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。用药过程中有1例患者发生肺间质纤维化，1例发生甲状腺功能低下，无其它不良反应发生。2例发生不良反应者的胺碘酮血药浓度、去乙基胺碘酮血药浓度、二者之和、二者之比均未较其它无不良反应者明显升高，而二者的用药时间、累积剂量均明显高于无不良反应者，其中发生肺纤维化者的累积剂量为40例患者中最高。 2.胺碘酮对QT间期、QT离散度的影响：用药后最大QT间期(QTmax)、最小QT间期(QTmin)、平均QT间期(QTmean)均较用药前延长，差异具有统计学意义(P＜0.05)。用药后QT离散度(QTd)较用药前减少，差异具有统计学意义(P＜0.05)。显效组与有效组之间及负荷量组与维持量组之间QT、QTd比较，组间差异无统计学意义(P＞0.05)。6例患者在维持量不变的情况下连续测定QT间期及QTd，发现服用胺碘酮后2周内QT间期及QTd的变化显著，其后QT间期仍有延长、QTd仍有减少，但延长或减少的程度较2周内明显减少。 3.血药浓度分析：有效血药浓度波动范围大，负荷量期、维持量期两组间血药浓度比较，负荷量期血清Am、DEA浓度及两浓度之和均高于维持量期，差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组间Am浓度与DEA浓度之比(A/D)差异无统计学意义(P＞0.05)。显效组与有效组血药浓度比较，两组间差异无统计学意义(P＞0.05)。6例患者在维持量不变的情况下连续测定血药浓度，其血药浓度(Am与DEA之和)均随用药时间的延长而呈逐渐下降趋势，下降的幅度逐渐减小，血药浓度趋于稳定。 4.用药剂量、用药时间与血药浓度之间的相关分析：负荷量期血清DEA浓度与用药时间呈正相关(r=0.543，P＜0.05)，血清Am与DEA浓度之比与用药时间呈负相关(r=-0.6，P＜0.05)，血清Am浓度、Am与DEA浓度之和与用药时间不相关，血清Am浓度、血清DEA浓度、二者之和、二者之比与用药剂量均不相关。维持量期用药剂量与血清Am浓度呈正相关(r=0.39，P＜0.05)，血清DEA浓度、Am与DEA浓度之和及二者之比与用药剂量均不相关，用药时间与血清Am浓度、血清DEA浓度、二者之和、二者之比均不相关。 5.血药浓度与QT间期、QTd之间的相关分析：维持量期血清DEA浓度与QT间期的延长呈正相关(r=0.50，P＜0.05)，血清Am与DEA浓度之和与QT间期的延长亦呈正相关(r=0.47，P＜0.05)；负荷量期血清Am浓度、DEA浓度、二者之和、二者之比与QT间期的延长均不相关。负荷量期和维持量期血清Am、DEA浓度、两浓度之和、二浓度之比与QTd的减少值均不相关。 结论: 1.胺碘酮对房性和室性心律失常都具有良好疗效，不良反应发生率低，多发生在长期用药的患者，与累积药量有关，与血清胺碘酮浓度、去乙基胺碘酮浓度及两浓度之和、两浓度之比不相关，监测血药浓度不能作为判断不良反应的指标。 2.胺碘酮在延长QT间期的同时，能减少QT离散度，它对QT间期、QT离散度的影响于用药后的前2周比较显著，QT间期与QT离散度的变化与疗效、剂量均不相关。 3.由于药代动力学方面巨大的个体差异，胺碘酮的血药浓度波动范围大，血清胺碘酮浓度和去乙基胺碘酮浓度均呈剂量依赖性，显效组与有效组之间血药浓度无差异，监测血药浓度不能作为判定疗效的指标。 4.负荷量期血清去乙基胺碘酮浓度与用药时间呈正相关，维持量期去乙基胺碘酮浓度与QT间期的延长呈正相关，显示出血清去乙基胺碘酮浓度能较好的反映胺碘酮的累积总量及用药时间，且与胺碘酮抗心律失常的效应有较好的相关性，血清去乙基胺碘酮浓度的监测不容忽视。 5.胺碘酮的血药浓度与QT离散度的减少无明显相关，故可以认为提高胺碘酮的血药浓度并不能增加其对QT离散度的降低程度，可能是小剂量胺碘酮治疗心律失常的又一有利依据。

目录

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结果

讨论

结论

附表

附图

参考文献

致谢

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