晚期糖基化终末产物在糖尿病大鼠骨质疏松发病中的作用及胰岛素潜在防护机制

摘要

目的：糖尿病性骨质疏松是骨折发生的重要危险因素之一。引起糖尿病骨质疏松的的原因有好多种，至今尚未完全阐明，而晚期糖基化终末产物与其受体的相互作用被认为是糖尿病骨质疏松的发生的重要途径之一。在糖尿病患者，体内晚期糖基化终末产物的异常增加是导致糖尿病骨质疏松的重要因素之一。本试验探讨循环中晚期糖基化终末产物(AGEs)在糖尿病大鼠骨质疏松发病中的作用及胰岛素潜在的防护机制。 方法：将3月龄雄性SD大鼠用链脲佐菌素(streptozotocin STZ)诱导成速发型糖尿病大鼠模型，随机分为胰岛素治疗组(A组)(n=10)和模型组(B组)(n=9)，并以正常大鼠作对照组C组(n=10)。6个月后下腔静脉采血处死大鼠，用Hitachi-850型荧光分光光度计测定血清中AGE含量的变化，取一侧股骨和胫骨行X线拍片和骨密度测量，对侧胫骨近端制作病理标本，股骨行RT-PCR和免疫组化测定RAGE的含量。 结果：20周后，模型组糖尿病大鼠血清AGEs明显升高，骨密度则明显降低，胫骨及股骨骨皮质菲薄，部分吸收，骨髓腔增宽，松质骨骨纹理稀疏、变细。病理切片观察到模型组骨小梁稀疏，变薄，骨髓腔扩大，部分区域骨小梁消失，股骨干骺端横向骨小梁稀少，骨髓腔内可见较多的脂肪颗粒，骨小梁表面OB稀少。模型组糖尿病大鼠骨组织RAGE蛋白表达强烈且广泛，染色深，RT-PCR显示骨组织中RAGE的表达上调。经胰岛素治疗后骨密度接近正常，骨小梁形态恢复，骨小梁数目较多，骨小梁壁较厚，骨髓腔扩大不明显，骨组织中RAGE的表达下降。与对照组相比，模型组骨质疏松明显，股骨BMD、血清中AGE、骨组织中RAGE的表达与对照组比均有非常显著差异(P<0.01)。与模型组相比，胰岛素治疗组股骨BMD明显升高(P<0.01)，血清中AGE减少(P<0.01)，骨组织中RAGE的表达下降。结论： 1.糖尿病能导致大鼠BMD降低、血清中AGE升高、血糖升高和体重减轻。胰岛素治疗可以使糖尿病大鼠的BMD、血清中AGE、血糖和体重均有明显改善。 2.糖尿病能导致大鼠胫骨和股骨的骨组织产生骨质疏松的组织学病理表现，而胰岛素治疗可以明显改善该组织学病理表现。 3.RAGE蛋白在糖尿病大鼠骨组织内表达较正常是明显增强的，而胰岛素治疗可较明显的降低该蛋白在骨组织内的表达。 4.糖尿病可以导致骨质疏松，而胰岛素可通过多方面作用直接或间接地对糖尿病骨质疏松可以产生一定的治疗和预防作用。 综上所述，体内增多的AGEs是糖尿病大鼠发生骨质疏松的重要致病因素之一，AGEs对骨骼的影响是糖尿病性骨质疏松的重要发病机制之一。而胰岛素对AGEs的这种的致病作用有潜在的防护作用。

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