盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统的研究

摘要

目的：本课题研究设计采用现代药物制剂新技术、新材料、新方法，将盐酸昂丹司琼研制成智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统，并建立质量控制和评价方法。盐酸昂丹司琼(以下简称为OND)为强效、高度选择性的5-HT3受体拮抗剂，临床广泛用于癌症放化疗引起的恶心、呕吐，目前国内外上市有口服片剂、胶囊剂和注射剂，由于盐酸昂丹司琼具有首过效应，生物半衰期短，口服剂型因首过效应导致生物利用度低，严重影响疗效；由于半衰期短，要维持疗效，每日需多次口服或注射给药，特别是放化疗导致严重恶心呕吐，口服给药更为困难，而多次注射给药会给患者带来注射疼痛之苦，患者依从性差。
　　 本课题研究，选择以盐酸昂丹司琼为模型药物，以生物降解型壳聚糖纳米粒为载体，将盐酸昂丹司琼包封于纳米粒内不仅能够增加药物的稳定性，且能促进药物吸收，提高生物利用度；然后再进一步将纳米粒制成智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药新剂型，能以液态经鼻给药，与鼻黏膜接触后立即发生相转化，由液态转化形成半固体凝胶，缓慢释放药物，不仅可防止药物流失，且鼻黏膜吸收没有口服给药的首过效应，生物利用度高，并达到缓释长效目的，患者用药方便依从性显著提高。采用新技术、新材料、新方法，探索新型鼻黏膜给药系统，具有很高的科学技术价值和临床实用意义和前景。
　　 方法：本文建立了盐酸昂丹司琼含量测定和有关物质检查的分析方法，进行了盐酸昂丹司琼处方前研究。本文采用离子凝胶化法二步吸附法制备载药盐酸昂丹司琼壳聚糖纳米粒(以下简称为OND-CS-NS)，与冷法溶解温敏凝胶基质，制成盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统(以下简称为OND ITG DDS)。低温超速离心法测定纳米粒的包封率、载药量；动态膜透析法考察体外释药特性；从外观、粒径、酸度、黏度、释放度、有关物质、含量、包封率几个项目对盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统进行质量控制。
　　 结果：建立盐酸昂丹司琼含量测定和有关物质检查的HPLC方法。在该色谱条件下，药物在0.0110～0.1644mg/ml浓度范围内与峰面积呈良好线性关系，相关系数r=0.9999；日内、日间精密度均小于2％；平均回收率为100.5％；降解产物与主药之间能够良好分离。
　　 根据试验结果，离子强度对盐酸昂丹司琼的稳定性没有明显的影响；壳聚糖和泊洛沙姆对盐酸昂丹司琼有一定稳定作用。盐酸昂丹司琼的油水分配系数存在pH相关性，随着溶液pH值增加，盐酸昂丹司琼的油水分配系数也增加；在pH值5～6的范围内，盐酸昂丹司琼既有一定的水溶性，满足制剂的需要，又有一定的脂溶性，满足透过黏膜的要求。
　　 本文采用离子凝胶法的二步吸附法制备盐酸昂丹司琼壳聚糖纳米粒，试验结果表明，CS溶液浓度在2～4mg/ml范围内，pH值为4.5，加入稳定剂，CS：STPP(W/W)在10∶2～10∶3之间， STPP浓度在1.0～3.0mg/ml范围内，形成的纳米粒形态大小较佳。影响包封率的因素主要为溶液的pH值，pH值为5.5的条件下，包封率最高。根据最终确定的处方与工艺制备出的盐酸昂丹司琼纳米粒经过稀释后电镜下观察，纳米粒圆整均匀，粒径测定表明，平均粒径为136.3 nm。包封率为65.4％，载药量为8.36％。
　　 采用二步法制得的盐酸昂丹司琼载药纳米粒，其游离的药物和吸附于表面的药物容易造成突释现象。将载药纳米粒与智能化材料，制成盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统。影响因素考察表明，泊洛沙姆407浓度越大，胶凝温度越低；泊洛沙姆188和右旋糖酐和药物对泊洛沙姆407的胶凝温度有升高作用，PBS能使胶凝温度有略有降低，经过处方筛选，20％泊洛沙姆407和3％泊洛沙姆188组合的相变温度为(32.8±0.2)℃，适合鼻腔使用。盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统较好的解决了纳米粒的突释现象，药物释放缓慢，体外释放符合Higuchi方程，相关系数r=0.9990。
　　 影响因素试验表明，本品对光不稳定，光照条件下有关物质增大，含量降低，样品需要遮光贮藏。稳定性试验表明，本品在加速试验条件下放置6个月，各项指标仍在合格范围内，表明本品基本稳定。
　　 结论：盐酸昂丹司琼用于控制癌症病人放化疗引起的恶心、呕吐疗效显著，但由于存在首过效应、半衰期短等缺点，每日给药次数多，而化疗病人由于呕吐反射，口服非常困难，注射又带来疼痛，患者依从性差。盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统，常温下为液态，在鼻腔中迅速转变为半固体状态，有利于延长在鼻腔中的滞留时间，体外释放度研究结果表明，盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统具有缓释的特征。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：符号说明

声明

前 言

第一部分盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统分析方法的建立和处方前研究

1.盐酸昂丹司琼HPLC测定方法的建立

1.1仪器与试剂

1.2方法与结果

2.盐酸昂丹司琼处方前研究

2.1仪器与试剂

2.2方法与结果

2.3.讨论

3.盐酸昂丹司琼油水分配系数的测定

3.1仪器与试剂

3.2方法

3.3结果

4.讨论

第二部分盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统处方与制备工艺的研究

1.仪器与试剂

1.1.仪器

1.2.药品与试剂

2.壳聚糖纳米粒制备工艺的研究

2.1.壳聚糖纳米粒制备方法的选择

2.2.空白壳聚糖纳米粒(CS-NS)的制备

2.3载药壳聚糖纳米粒（OND-CS-NS）的制备

3.盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统的制备研究

3.1.影响凝胶形成因素的考察

3.2OND-CS-NS温敏凝胶处方比例

4.盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统制备工艺的确立

4.1.规格

4.2.处方

4.3.制备方法

5.盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统体外释放研究

5.1释放度测定

5.2释药行为分析

6.讨论

第三部分盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统的质量研究和稳定性研究

1.质量研究

1.1.仪器与试药

1.2.盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统的质量评价

2.稳定性考察

2.1.考察项目及评价指标

2.2.方法

2.3.影响因素试验

2.4.加速试验

3.讨论：

全文结论

1.盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统分析方法的建立和处方前研究

2.盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统处方与制备工艺的研究

3.盐酸昂丹司琼智能化温敏型凝胶控释鼻黏膜给药系统的质量研究和稳定性研究

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的学术论文目录