辛伐他汀诱导血红素加氧酶-1高表达减轻肾脏缺血再灌注损伤的作用研究

摘要

目的：
　　 采用辛伐他汀干预缺血再灌注损伤（IRI）大鼠，检测肾组织中血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)的表达水平，探讨他汀类药物在肾IRI中的保护作用及可能机制。
　　 方法：
　　 采用切除大鼠右肾，夹闭左肾蒂45分钟再灌注24小时，建立缺血再灌注损伤模型。健康雄性Wistar大鼠40只随机分为4组，即辛伐他汀组（statin组，n=10）、缺血再灌注组（IR组，n=10）、血红素加氧酶-1抑制剂组(ZnPP组，n=10)和假手术组(sham组，n=10)。Statin组辛伐他汀10mg/kg/d术前灌胃7天，IR组等体积生理盐水术前灌胃7天，ZnPP组锌原卟啉术前24小时5mg/kg腹腔注射，sham组正常喂养。前三组建立IRI模型，sham组仅切除右肾。24小时后测定各组大鼠血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)含量，同时行HE染色观察肾脏病理形态学改变，并对肾小管损伤情况进行评分，另外采用免疫组织化学染色法检测血红素加氧酶-1在肾脏的表达和分布情况。
　　 结果：
　　 1各组大鼠肾功能改变
　　 与sham组相比，IR组、statin组及ZnPP组大鼠都有不同程度的肾功能损害，表现为BUN和Cr值不同程度的增高(P<0.001)三组中statin组肾功能受损最轻，ZnPP组肾功能损伤最重。与IR组相比，statin组BUN、Cr值明显降低，两组间差异有统计学意义(P<0.01）。IR组肾功能损伤轻于ZnPP组，两组间差异亦有统计学意义(P<0.01）.
　　 2肾脏组织形态学改变
　　 光镜下观察见IR组肾小管上皮细胞明显水肿样交性，肾小管的刷状缘脱落或部分脱落，管腔扩张，以远曲小管和集合管为重，并见管型，肾间质局部出血伴水肿，可见炎性细胞浸润；statin组仅见部分肾小管上皮细胞轻度水肿样变性，偶见管型及炎性细胞浸润；ZnPP组损伤最重，肾小管结构破坏，大量管型形成，肾间质炎性细胞浸润；sham组肾小球和小管形态正常，间质无水肿及炎性细胞浸润。各组中肾小球均无明显变化。
　　 3肾小管评分
　　 与sham组相比，ZnPP组肾小管评分(239.70士4.79，P<0.05)最高，损伤最重，单纯IR组其次（104.38±5.57，P<0.05），statin组明显低于前两者(39.51士1.62，P<0.05)。Sham组评分最低，损伤最轻。
　　 4 HO-1在肾组织的表达及分布状况的免疫组化分析
　　 statin组和IR组均有HO-1的表达，主要表达于近曲小管、远曲小管上皮细胞，髓袢小管和集合管上皮细胞，阳性细胞多分布在皮质近髓部和髓质部，并存在皮髓质梯度。Statin组HO-1表达水平最高，呈强阳性。IR组次之，呈弱阳性表达。假手术组仅有少量HO-1表达，而HO-1的抑制剂ZnPP组几乎不表达HO-1。
　　 结论：
　　 在肾脏缺血再灌注中，HO-1是一种重要的细胞保护因子，辛伐他汀能减轻肾脏缺血再灌注损伤，其机制与诱导HO-1高表达有关。

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