牙齿侵蚀症与胃食管反流病的关系及反流物对牙本质作用机制的研究

摘要

牙齿侵蚀症(DE)，又称为牙齿酸蚀症，是指在没有细菌参与的情况下，由于牙面受到酸或其螯合物等的化学侵蚀作用，而引起的一种病理的、慢性的牙体硬组织缺损。侵蚀症是一种受多种因素影响的疾病，酸被认为是侵蚀症的起始因素，也是最主要的致病因素。口腔中酸的来源主要有两类，包括内源性和外源性。内源性酸主要指来自人体内的胃酸，由于患有某些疾病或受某些因素影响，胃肠内容物进入口腔，胃酸与牙齿接触，造成了牙齿的侵蚀损伤。
　　 胃食管反流病(GERD)是指由于胃肠内容物反流引起不适症状和(或)并发症的一种疾病。GERD是一种威胁人类健康的常见病，症状可以分为食管症状和食管外症状两大类。反酸、烧心、胸骨后疼痛是典型的食管症状，食管外症状范围较广，主要包括咽喉、气管、支气管、口腔、鼻腔及耳部等单个或多个部位的表现。其中牙齿侵蚀症、慢性咳嗽、哮喘和慢性喉炎已被证实和GERD显著相关。GERD在欧美国家属于常见病，患病率在10％～30％之间。中国GERD平均患病率为3.1％，发病率呈快速上升趋势，GERD在我国已经逐渐成为了一种常见病。虽然同欧美国家相比，我国GERD的患病率并不高，但由于我国人口基数大，GERD患者的人数仍是相当的可观。若按照GERD患者牙齿侵蚀症的平均患病率24％计算，我国至少有一千万的人患有侵蚀症。如此看来，在我国，GERD患者的牙齿侵蚀症已经成为了一个重要的口腔疾病，应该引起医生和患者的广泛重视。
　　 然而目前尚缺乏国内GERD患者牙齿侵蚀症的临床资料，这个人群中侵蚀症的影响因素也不清楚。因此本研究第1章初步分析了我国较重症GERD患者牙齿侵蚀症患病情况，探讨GERD患者侵蚀症发病的影响因素，为GERD患者牙齿侵蚀症的临床研究积累提供实用性资料，为侵蚀症的预防和治疗提供依据。
　　 GERD主要通过两种可能的病理生理机制引起食管外症状：①反流机制：反流的胃肠内容物直接接触食管外组织，对食管外组织产生损害；②反射机制：气管支气管树与食管有相同的胚胎起源，并且都由迷走神经进行支配，食管中的反流物通过迷走神经反射能引起气管和支气管的反应。
　　 GERD患者侵蚀症的严重程度与反流位置有关，反流位置越高则侵蚀症发病危险越高。慢性咳嗽、哮喘和慢性喉炎都是GERD相关的呼吸道症状，这些症状既可以由反流机制引起，也可以由反射机制引起，亦可由两者共同作用产生，其中反流机制已被临床和实验研究不断证明，呼吸道症状和近端反流密切相关。既然GERD患者的牙齿侵蚀症和呼吸道症状都与近端反流相关，那么他们两者之间就可能存在着某种联系。喉咽部是一个重要的部位，它连接着食管、气管、口腔和鼻腔，它既是呼吸道的一部分，又是消化道的一部分。当反流物到达咽喉部位后，可能向下返回到食管中，也可能通过微量吸入进入气管和肺，引起咳嗽、哮喘及相关的呼吸道症状，又可以向上进入口腔。过去的研究显示有呼吸道症状的GERD患者有更多的酸反流到近端食管和喉咽部，所以猜测伴有呼吸道症状的GERD患者患侵蚀症的危险性更高，然而两者的关系尚不明确，因此本研究在第2章观察了GERD患者的牙齿侵蚀症和呼吸道症状之间的关系。
　　 临床研究中发现，GERD患者牙齿侵蚀症患病率比正常人高，且同其它常见致病因素(如碳酸饮料)引起的牙齿侵蚀症相比，侵蚀范围更广，程度上也更严重。除了出现釉质侵蚀外，许多GERD患者还出现了牙本质侵蚀。还有一些GERD患者牙本质侵蚀程度非常严重，颌面形态甚至完全丧失，牙冠变得非常低平。其他常见致病因素也会引起牙本质侵蚀，但侵蚀程度通常没有如此严重。
　　 GERD患者出现这种严重的牙本质侵蚀可能是因为反流物对牙本质有较强的侵蚀作用。GERD患者的反流物是一种混合物，其中含有食物、胃酸、无机离子及胃肠道消化酶等多种成分，这些物质可能对牙本质产生多重的作用。
　　 过去关于牙齿侵蚀症的研究主要集中的釉质上，而关于牙本质侵蚀的研究相对较少，关于胃肠内容物对牙本质作用的研究则更少。因此，GERD患者牙本质侵蚀症发生发展的过程仍然不明确，这些反流物对牙本质的具体影响也不清楚，牙本质无机物脱矿与有机质降解之间的相互关系及其影响尚不明确。
　　 本研究在第3章和第4章以离体牙为研究对象，模拟GERD患者胃肠道反流物对牙本质的作用。实验通过检测牙本质钙磷含量、胶原含量、显微硬度及表面形态的变化，研究反流到口腔中的胃肠道内容物，包括胃酸和蛋白酶(胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶)对牙本质的影响，旨在探讨GERD患者牙本质侵蚀症的发病机制和发病过程。
　　 目的：初步分析较重症GERD患者牙齿侵蚀症的患病情况，探讨GERD患者侵蚀症发病的影响因素，探讨GERD患者呼吸道症状和牙齿侵蚀症之间的关系；研究GERD患者胃肠道反流物(胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶)对牙本质的影响，旨在探讨GERD患者牙本质侵蚀症的发病过程和发病机理。
　　 方法：本研究分为临床和实验研究两部分。
　　 第1部分临床研究：牙齿侵蚀症与胃食管反流病的关系。
　　 第1章：胃食管反流病患者牙齿侵蚀症患病情况及影响因素的初步研究。研究在胃食管反流病中心(北京第二炮兵总医院)进行，设立病例组和健康对照组。病例组包括105位确诊的GERD患者，对照组为36位健康成年人。所有受试者进行问卷调查，并检查记录牙齿侵蚀症情况。分析GERD患者侵蚀症患病情况及侵蚀症的影响因素。
　　 第2章：胃食管反流病患者呼吸道症状与牙齿侵蚀症的相关性。研究纳入88位GERD患者，记录患者呼吸道症状，主要根据呼吸道症状的出现频率将患者分为三组：第一组，无呼吸道症状；第二组，偶尔出现呼吸道症状；第三组，经常出现呼吸道症状。检查并记录患者牙齿侵蚀症情况，分析呼吸道症状和牙齿侵蚀症之间的关系。
　　 第2部分体外实验：反流物对牙本质的作用机制。
　　 第3章：胃酸对牙本质的影响。采用pH2.0、pH3.6、pH.5.2胃酸短期(0～30分钟)和长期(10天)侵蚀牙本质，检测牙本质化学成分、表面显微硬度和表面形态随侵蚀时间的变化。
　　 第4章：胃肠道蛋白酶对牙本质的影响。采用胃肠道中的主要蛋白酶(胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶)侵蚀牙本质，进行10天的侵蚀和再矿化实验，检测牙本质钙的溶出、胶原蛋白的降解、表面显微硬度及表面形态随侵蚀时间的变化。
　　 结果：
　　 第1部分临床研究：牙齿侵蚀症与胃食管反流病的关系。
　　 第1章：GERD患者牙齿侵蚀症的患病率为47.6％，明显高于健康对照组13.89％。GERD患者侵蚀症中1级侵蚀症占54.0％，2级侵蚀症占26.0％，3级和4级侵蚀症分别为12％和8％，本研究中未发现5级牙齿侵蚀症。GERD患者前后牙均可能出现侵蚀症，前牙区患病率高于后牙区。GERD患者牙齿侵蚀症的患病情况与GERD病程长短、是否出现食管外症状、胃镜下食管表现及反流位置高低密切相关。
　　 第2章：GERD患者牙齿侵蚀症和呼吸道症状明显相关。经常伴有呼吸道症状的GERD患者侵蚀症患病率(64.52％)高于偶尔伴有呼吸道症状组(44.44％)和无呼吸道症状组(36.67％)患者。呼吸道症状分组和侵蚀症严重程度相关系数为0.231，呼吸道症状发生频率越高牙齿侵蚀症程度越重。上切牙腭面损伤是GERD患者侵蚀症的主要表现，酸反流的增加是有呼吸道症状的GERD患者产生更多侵蚀症的主要原因，呼吸道症状并不明显影响侵蚀症的分布形式。
　　 第2部分体外实验：反流物对牙本质的作用机制。
　　 第3章：胃酸引起牙本质羟基磷灰石的溶解，对牙本质的侵蚀作用起始于管周牙本质的脱矿，使牙本质小管口扩大，并沿牙本质小管迅速进展，随后波及管间牙本质，造成管间牙本质凹凸不平，但并不能降解牙本质胶原蛋白。胃酸的侵蚀能力与pH密切相关，pH越低侵蚀能力越强。pH3.6和pH5.2胃酸使牙本质钙磷线性溶出、显微硬度线性下降，引起了少量管周和管间牙本质溶解。pH2.0胃酸引起牙本质钙磷离子溶出量和显微下降量均明显高于pH3.6和pH5.2组。pH2.0胃酸使牙本质钙磷短期内大量溶出，但溶出速率逐渐下降；使牙本质显微硬度大幅下降，开始下降较快，随后变缓，逐渐进入了平台期；使牙本质管周和管间牙本质大量溶解；形成少量的组织缺损。pH2.0胃酸与牙本质短时间接触，就可引起牙本质的严重破坏，pH3.6胃酸对牙本质作用较pH2.0胃酸弱，pH5.2以上胃酸对牙齿影响较小。
　　 第4章：胃酸不能降解牙本质胶原蛋白，胃肠道中主要蛋白酶，包括胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶均能降解脱矿了的胶原蛋白，同组相同酶溶液中每天胶原降解量基本相同。单独应用时，胃蛋白酶溶液中羟脯氨酸含量最高，每天平均为3.542±0.109 ug/ml，糜蛋白酶溶液中羟脯氨酸含量最少，仅为0.702±0.111ug/ml。多种酶联合应用时，每天羟脯氨酸总释放量均大于各种酶单独应用释放量。各组每天钙释放量均呈下降趋势，单纯用胃酸处理组下降速率最快，酶组下降速率较慢。单独应用时，胃蛋白酶组钙释放量最大，胰蛋白酶次之，糜蛋白酶最少；多种酶联合应用时，胃蛋白酶组钙释放量高于其单独应用。除阴性对照组，其他各组显微硬度均明显下降，同单纯使用胃酸组相比，各酶单独应用组显微硬度变化并没有明显的区别，而酶联合应用组处理后显微硬度比其他组略高。单独使用胃酸造成的组织缺损较少，胃酸联合蛋白酶使牙本质形成明显的组织缺损，酶联合应用组形成缺损高于单独应用组。
　　 结论：
　　 第1部分：较重症GERD患者牙齿侵蚀症患病率较高，与GERD病程长短、是否出现食管外症状、胃镜下食管表现及反流位置高低密切相关；经常伴有呼吸道症状的GERD患者同伴偶尔伴有呼吸道症状和无呼吸道症状患者相比，侵蚀症的患病率更高，呼吸道症状发生频率越高牙齿侵蚀症程度越重。
　　 第2部分：胃肠反流物对牙本质有很强的侵蚀作用：反流物中的胃酸造成了牙本质无机物大量溶解，反流物pH越低侵蚀能力越强，pH2.0胃酸侵蚀能力远高于pH3.6和pH5.2胃酸；反流物中的蛋白酶(胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶)可造成牙本质脱矿胶原蛋白的降解，形成实质性缺损，胃肠道蛋白酶反流加速牙本质侵蚀症的进展。
　　 总之，GERD患者牙齿侵蚀症发病风险很高，反流物对牙齿有很强的侵蚀作用，为了控制GERD患者侵蚀症的发生和发展，各科医生应该提高对两者关系的认识，紧密合作做好GERD患者的口腔预防和保健措施，积极控制反流的程度和频率，将GERD患者侵蚀症的损害降到最低。