卡维地洛与普萘洛尔降低肝硬化门静脉高压患者HVPG的近期疗效比较

摘要

研究背景与目的:
　　 非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔是临床上用于降低门静脉压力的首选药物，但有约1/3～1/2的门静脉高压患者服用普萘洛尔治疗后效果不明显，而卡维地洛具有较强的非选择性β受体阻滞作用，同时具有一定的拮抗α1受体的作用，被认为是具有潜在意义的降低门静脉压力、预防静脉曲张破裂出血的有效药物。肝静脉压力梯度(HVPG)是国际上评价门静脉高压治疗效果、选择治疗方法以及判断预后的金标准之一。目前，关于卡维地洛在降低HVPG的疗效方面是否优于普萘洛尔尚存在争议;国内尚未有关于卡维地洛与普萘洛尔降低HVPG疗效比较的研究报导，卡维地洛对国内患者疗效如何尚未进行深入的临床评估;另外，影响非选择性β受体阻滞剂降低HVPG疗效的相关因素如何，目前亦尚无定论。本研究拟采用随机对照的方法，通过经皮穿刺肝静脉压力梯度测定(HVPG)，对卡维地洛与普萘洛尔治疗肝硬化门静脉高压患者的近期疗效进行比较，以期对上述问题进行初步探讨。
　　 研究方法:
　　 本研究以经皮穿刺肝静脉压力梯度测定为主要观察指标，对收集的64例肝硬化患者进行随机对照研究。64例经临床、影像及实验室检查确诊为肝硬化的患者根据就诊顺序编号，采用随机数表法随机分为两组。两组患者均在服药前即行HVPG测定，随后一组患者服用普萘洛尔(n=33，起始剂量为10mg，tid)，另一组服用卡维地洛（n=31，起始剂量为12.5mg，qd）。服药期间每天三次监测患者血压、心率，根据患者耐受情况于3日内调整普萘洛尔及卡维地洛用量，以心率降低基础水平的20％～25％作为调整剂量的指标，且心率不低于55次/分，血压不低于90/60mmHg。服药7天后两组患者均复测HVPG（其中3例因经济因素未行第二次HVPG测定而退出试验），根据HVPG降低幅度将患者分为非选择性β受体阻滞剂应答者和非应答者（应答者指HVPG降低幅度≥基线水平的20％或HVPG≤12mmHg，反之为非应答者）。比较卡维地洛与普萘洛尔两组患者HVPG降低的幅度及应答率，并比较两组患者低血压、腹水、肾功损害等不良反应的发生情况，同时探讨影响非选择性β受体阻滞剂降低HVPG的相关因素，如静脉曲张程度、腹水、消化道出血史、肝功储备分级（Child-Pugh评分）以及基线HVPG值等。
　　 结果:
　　 卡维地洛组和普萘洛尔组的HVPG降低幅度分别为28.30±22.19％和12.38±24.09％，两组比较，卡维地洛组HVPG降低更明显(p=0.026);卡维地洛组中的应答率稍高于普萘洛尔组，分别为56.7％和41.9％，但差别不明显(p=0.250)。服用卡维地洛对患者平均动脉压(MAP)的影响较普萘洛尔组更明显，分别为10.06±8.73％和6.46±12.56％(p=0.031);两组患者心率(HR)变化无明显差别(两组HR降低幅度分别为16.01±18.16％和17.44±21.15％，p=0.706)。卡维地洛组患者的血肌酐和尿素氮在治疗前后无明显升高，亦无腹水生成或加重的趋势，提示卡维地洛对肾脏无明显损害。卡维地洛组中Child-PughB和C级患者较Child-PughA级患者应答率高，分别为64.3％和31.3％(p=0.040)，提示肝功储备差的患者对卡维地洛可能有更好的反应疗效;而普萘洛尔组在不同的肝功储备分级中未显示明显差异。非选择性β受体阻滞剂降低HVPG疗效的单因素分析显示，中重度静脉曲张患者的HVPG较轻度静脉曲张患者明显降低(19.15±27％和-4.44±41.4％，p=0.038)，应答率亦较轻度静脉曲张患者高(分别为56.0％和18.2％，p=0.023);重度门脉高压（HVPG≥12mmHg）较轻度门脉高压(HVPG＜12mmHg)降低HVPG的幅度明显（HVPG降低幅度分别为20.22±23.46％和6.41±18.11％，p=0.021），说明静脉曲张的严重程度和基线HVPG的高低可影响非选择性β受体阻滞剂降低HVPG的疗效。
　　 结论:
　　 1.卡维地洛和普萘洛尔均能明显降低肝硬化门静脉高压患者HVPG，从而减少患者食管胃静脉曲张出血的风险，两者相较，卡维地洛降低HVPG的疗效更显著;
　　 2.与普萘洛尔比较，卡维地洛对平均动脉压(MAP)的影响更明显，但近期内（7天）未出现明显的低血压等不良反应，也未见明显的肾脏功能损伤和腹水形成;
　　 3.肝功储备差（Child-PughB和C级）的患者对卡维地洛降低HVPG的反应性会更好，普萘洛尔则无此差别;
　　 4.静脉曲张的严重程度及基线HVPG值的高低是影响非选择性β受体阻滞剂降低HVPG疗效的相关因素，中重度静脉曲张和重度门脉高压症(HVPG≥12mmHg)的患者对非选择性β受体阻滞剂反应较好。