乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺优化研究

摘要

乳酸左氧氟沙星是第三代喹诺酮类抗菌药物中抗菌活性较强的广谱长效抗菌剂。乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液与其他多种抗菌药物间没有交叉耐药性，因此在临床有着广泛的应用。由于乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液中的可见异物指标受多种因素的影响，使该产品合格率较低，室温放置一段时间后，可见异物检查有小白点产生，药品存在潜在质量风险，影响患者用药安全。因此需要对生产处方工艺进行优化。
　　 本论文在查阅大量文献的基础上，通过对影响乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液可见异物各种因素全面的分析，结合实际生产研究了活性炭用量、pH值、灭菌条件以及金属络合剂对可见异物的影响。创新性提出在配料前增加金属络合剂EDTA-2Na密闭循环络合配料罐和管道中金属离子步骤，通过正交试验科学高效地优化了减少可见异物的工艺条件，该条件为：EDTA-2Na浓度为0.2‰、密闭循环温度为40℃、密闭循环时间为20min、配料灌装温度为40℃、NaCl浓配加活性炭量为3％。在最优处方和工艺条件下，获得了具备较高稳定性，符合2000年版《中国药典》的2004年增补版本要求，完成了课题预定目标。
　　 研究按照2000年版《中国药典》的2004年增补本规定，进行了样品含量、有关物质和光学异构体测定等质量指标检验方法的建立和方法适用性考察。通过对乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液药物含量测定方法的专属性试验、最低检测限、定量限确定、精密度试验、谱图峰面积与样品浓度的线性关系以及回收试验等，验证了方法的可行性，实验结果表明，样品含量符合2000年版《中国药典》2004年增补版要求。样品峰与有关物质峰分离度良好，有关物质符合规定要求。光学异构体检测项结果表明，高效液相色谱图显示主峰与异构体峰之间完全分离，分离效果和柱效均较好，空白溶剂对异构体的检出无干扰。
　　 通过对乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液三个规格样品进行了稳定性考察，三个规格样品的考察结果基本一致，具体结论如下：本品经高温(60℃)、光照(4500Lx)的影响因素试验，其中60℃高温10天样品有关物质含量明显增加，乳酸左氧沙氟星含量相应下降，样品性状、酸度、可见异物、溶液澄清度和颜色均几无变化各项考察指标均符合规定；光照(4500Lx)10天实验考察有关物质含量有所增加，乳酸左氧氟沙星含量有所下降，在光照条件下，样品性状、酸度、可见异物、溶液澄清度和颜色均符合规定，影响因素实验表明乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液对高温和光照稳定性差。对本品进行40℃加速试验6个月，有关物质略有增加，含量相应下降，异构体基无变化，样品性状、酸度、可见异物、溶液澄清度和颜色各项考察指标均符合规定。室温留样考察12个月，样品的外观色泽、酸度均几乎没有变化，含量略有下降、有关物质和光学异构体略有增加，可见异物、溶液的澄清度与颜色、细菌内毒素和无菌均符合规定。
　　 通过对乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的工艺进行改进优化，建立样品含量、有关物质和光学异构体测定等质量指标检验方法以及考察方法适用性，并对该工艺制备的乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的稳定性进行考察，结果表明该工艺可以制备高稳定性、可见异物符合2000年版《中国药典》规定的乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液。除此之外，结果还显示乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液对光和热较为敏感，应在遮光，密闭，在阴凉处(不超过20℃)保存。