头孢类抗生素头孢呋辛钠的合成研究

摘要

头孢呋辛（英文通用名为Cefuroxime）最初由英国葛兰素公司研制并上市，属于第二代头孢菌素类抗生素，因其具有低毒、高效、广谱、对β-内酰胺酶稳定等优点，为广大医生患者所欢迎，在临床上具有广泛的应用。
　　 本文就头孢呋辛的合成路线和工艺条件进行了实验研究，旨在简化工艺操作路线、提高收率、降低成本等，使头孢呋辛的生产更有利于进行工业化生产。本论文主要包括四部分:
　　 第一章，对抗生素的定义、种类、作用机理、研究现状等进行了概述，并详细介绍了其重要的分支——头孢菌素类抗生素，尤其对头孢呋辛（钠）进行了重点介绍，为本课题的研究做了铺垫。
　　 第二章，就头孢呋辛的物化性质和合成路线进行了论述，通过对头孢呋辛和原料药7-氨基头孢烯酸的结构对比，分析了合成过程中需要进行结构改造的位点，并对几种改造顺序进行了对比分析，结合以往的研究资料、专利等，确定了可行性最高的工艺路线:即以7-氨基头孢烯酸为起始原料，经3-位酯水解、7-位酰胺化、3-位氨甲酰化、转钠等步骤合成了头孢呋辛钠。
　　 在第三章至第五章中，通过实验对各步结构改造的工艺路线进行了优化，并在原来的基础上进行了创新性研究，最终确定了最佳的工艺路线。其中在3-位酯水解的过程中，以氢氧化钠碱水解法为重点，并通过温度、pH值、反应时间等试验，使得碱水解法的条件进一步优化，相对于传统的酶水解法具有更大的优势;在7-位氨酰化过程中，通过丙酮的加入，使得副反应大大减少，并且促进了反应溶液均相化的趋势，扩大了反应接触面积，通过对不同缚酸剂的比较，选择最适合本步反应的氢氧化钠作为缚酸剂，促进反应的正向进行，且最大限度的减少杂质离子的引入;在3-位氨酰化和转钠过程中，直接使用氯磺酰异氰酸酯作为氨酰化试剂，并使用乳酸钠-乙酸钠混合钠盐进行转钠，相对于异辛酸钠来说成本大大降低，总收率为40.6％。此外在实验过程中还就3-位醇解法和7-位氯磺酰后的醇解法进行了初步探索研究，但限于实验条件和时间等因素，没有进行进一步深入研究。
　　 第六章对全文进行了总结，并在此基础上对头孢呋辛的未来研究进行了展望。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 绪论

1．1 抗生素定义及分类

1．1．1 抗生素的定义

1．1．2 抗生素的分类

1．2 头孢菌素类抗生素的概况及发展趋势

1．2．1 β-内酰胺类抗生素

1．2．2 头孢菌素类抗生素的研究进展

1．2．3 头孢菌素类抗生素的结构特点及改造位点

1．2．4 头孢菌素类抗生素的作用机理

1．2．5 头孢菌素类抗生素的分类

1．2．6 头孢菌素的研究现状及发展趋势

1．3 头孢呋辛酸／钠综述

1．3．1 头孢呋辛的来源和作用

1．3．2 头孢呋辛的药代动力学

1．3．3 抗生素的合理使用

1．4 研究意义及研究内容

第二章 头孢呋辛钠的合成路线

2．1 头孢呋辛钠合成路线

2．2 路线比较与选择

第三章 中间体7-DACA的合成

3．1 引言

3．1．1 7-DACA的物化性质

3．1．2 背景

3．2 实验方法选择

3．2．1 酶水解法

3．2．2 碱水解法

3．2．3 醇解法

3．2．4 实验方法选择

3．3 实验部分

3．3．1 实验试剂及实验仪器

3．3．2 碱水解法实验步骤

3．3．3 醇解法的实验步骤

3．4 结果与讨论

3．4．1 反应温度的选择

3．4．2 反应pH值的选择

3．4．3 反应时间的选择

3．4．4 产品与表征

3．5 本章小结

第四章 中间体DCCF的制备

4．1 引言

4．1．1 DCCF的物化性质

4．1．2 背景

4．2 实验方法选择

4．2．1 酰氯法

4．2．2 酸酐法

4．2．3 活性酯法

4．2．4 先酰化再侧链改造的方法

4．2．5 实验方法选择

4．3 实验部分

4．3．1 实验试剂和实验仪器

4．3．2 酰氯法制备7-位侧链的实验步骤

4．3．3 酰氯法进行酰胺化的实验步骤

4．3．4 酸酐法进行酰胺化的实验步骤

4．4 结果讨论

4．4．1 侧链制备方法的选择

4．4．2 呋喃铵盐用量选择

4．4．3 水加入量的选择

4．4．4 水相养晶时间的选择

4．4．5 产品与表征

4．5 本章小结

第五章 头孢呋辛酸(钠)的制备

5．1 引言

5．1．1 头孢呋辛酸的物化性质

5．1．2 头孢呋辛钠的理化性质

5．1．3 氯磺酰异氰酸酯的物化性质

5．1．4 背景

5．2 实验方法选择

5．3 实验部分

5．3．1 实验试剂和仪器

5．3．2 实验步骤

5．4 结果与讨论

5．4．1 物料比的选择

5．4．2 CSI加入方式的选择

5．4．3 水解加料顺序的选择

5．4．4 成盐剂的选择

5．4．5 产品与表征

5．5 本章小结

第六章 总结与展望

参考文献

致谢

硕士期间科研成果