含氟取代基含氮杂环衍生物的合成及其抗肿瘤活性

摘要

癌症是一个巨大的全球健康负担，对每个地区和社会的经济水平都有影响。现在，全球有八分之一的死亡人数是因为癌症造成的，远远超过了由于艾滋病、结核和疟疾死亡的人数。因此，寻找和发现新型抗肿瘤药物受到广泛的重视。在抗肿瘤药物的研究中，含氮杂环化合物、类似物和衍生物因具有各种不同的生物活性和药理活性受到人们广泛的关注。例如含氮杂环噻唑环、苯并噻唑环以及苯并咪唑环的衍生物都具有杀菌活性、抗炎活性以及抗肿瘤活性等多种生物活性，而且是众多具有生物活性的杂环药物的重要组成部分并且被广泛应用。在含氮杂环化合物上引入活性基团氟原子、硫醚、亚砜以及砜也可以极大地增强含氮杂环衍生物的生物活性。
　　在本文中我们首次报道了两类比较新奇的含氟杂环衍生物方便有效的合成方法以及它们对于三种肿瘤细胞的抗肿瘤活性。第一条合成路线是以带巯基的含氮杂环为底物，与卤代烃1，1，2-三氟四丁烯溴进行烷基化反应生成硫醚，进而采用氧化剂双氧水氧化成亚砜和砜或者用氯化剂N-氯代丁二酰亚胺引入氯原子;第二条路线是以芳香醛或者芳香酮为底物通过克脑文格尔缩合反应以及硼氢化钠(NaBH4)还原生成含单取代丙二睛的杂环衍生物，并与卤代烃1，1，2-三氟四丁烯溴进行烷基化生成含氮杂环的三氟衍生物。我们成功合成出了37个含氮杂环化合物，其中有24个化合物是未被报道的新化合物，并且通过1H-NMR，13C-NMR和HR-MS等分析方法进行了结构鉴定。
　　我们将合成的37个含氮杂环衍生物对于三个肿瘤细胞乳腺癌细胞MCF-7、肝癌细胞HepG2和神经瘤母细胞SH-SY5Y的抗肿瘤活性通过MTT法进行了测定。生物活性结果显示带有砜基团和亚砜基团的苯并噻唑和苯并噁唑含氟衍生物3c，3h，4c，8，9，10和11对三个肿瘤细胞具有的比较高的抗肿瘤活性，它们的IC50值在0.4μM和41.5μM之间。尽管同阳性对照药紫杉醇相比，它们对乳腺癌细胞MCF-7和神经瘤母细胞SH-SY5Y的抗肿瘤活性较低，但是和阳性对照药那可定相比较，它们对肝癌细胞HepG2的抗肿瘤增殖的活性更高。值得注意的是，化合物3h对于神经瘤母细胞SH-SY5Y的IC50值为0.4μM，活性明显高于其它化合物，很可能是一个比较好的抗脑肿瘤药物先导化合物。而且在这七个化合物中，化合物3h，4c，8，10相比其他的化合物3c，9，11对于这三个肿瘤细胞中有更好地选择性。本文的研究为含氮杂环抗肿瘤药物的研究奠定了一定的基础，这7个化合物(3c，3h，4c，8，9，10，11)有望成为为抗肿瘤药物，值得更进一步的研究。

目录

声明

摘要

缩略语说明

第一章 绪论

1．抗肿瘤药物研究进展

2．含氮杂环衍生物的生物活性

2．1 噻唑类衍生物的生物活性

2．2 苯并噻唑类化合物的生物活性

2．3 苯并咪唑类化合物的生物活性

3．含氮杂环的结构修饰

3．1 氟原子的引入

3．2 基团硫醚、亚砜和砜的引入

4．课题立题依据和研究内容

4．1 立题依据

4．2 目标分子的设计

4．3 课题研究内容

第二章 化合物的合成

1．实验部分

1．1 实验材料

1．2 化合物的合成步骤

2．结果与讨论

第三章 抗肿瘤活性的测定

1．实验部分

1．1 实验材料

1．2 实验方法

2．结果与讨论

第四章 展望

参考文献

附录

致谢

攻读硕士学位期间发表的学术论文