肝硬化门脉高压症无创预测模型的初步探讨

摘要

目的:
　　门脉高压症是肝硬化自然病史的重要标志，其进展与肝硬化相关并发症及预后密切相关。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient， HVPG)是目前评估门脉高压的金标准，对评价患者病情严重程度、评估预后、指导并监测药物治疗等至关重要。由于HVPG测定的有创性及技术要求，近年来，HVPG的无创预测备受关注。
　　本课题通过统计分析HVPG与肝硬化患者基本临床生化指标、内镜下静脉曲张程度、影像学参数等因素的相关性，选取相关性较强的临床参数建立有效的无创HVPG预测模型，指导肝硬化门脉高压症的临床治疗。
　　方法:
　　本课题回顾性分析肝硬化门脉高压症患者共245例，根据纳入标准和剔除标准，共201例肝硬化门脉高压症患者入选本研究。详细记录患者基本资料，入院后均行血常规、血生化、胃镜、B超和（或）腹部强化CT及门脉成像等常规检查。履行知情同意后，所有患者均行HVPG测定。统计肝硬化门脉高压症患者的年龄、性别、病因（病毒性、酒精性或其他）、既往史(出血史、脾脏切除术或部分脾动脉栓塞术(partial splenic embolization， PSE)等手术史）、临床生化资料(血红蛋白(haemoglobin，Hb)、血小板(blood platelet，PLT))、肝功储备（谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartateaminotransferase， AST）、CTP(Child-Turcotte-Pugh)评分）、并发症（肝癌、门脉血栓或癌栓、腹水、肝性脑病）、内镜下曲张静脉情况（食管胃底静脉曲张、红色征等）等指标。
　　应用SAS9.2和SPSS19.0软件统计描述并分析以上指标与HVPG的相关性，采用多元线性回归分析、单因素及多因素logistic回归分析、t检验、分类变量卡方检验和二元logistics回归分析和多类结果变量的logistic回归分析等统计方法，检验标准α=0.05(双尾)，p＜0.05差异具有统计学意义。结合统计分析结果及临床意义，选取相关性较强的临床参数建立并评价HVPG预测模型。
　　结果:
　　1.多元线性回归分析结果
　　1.1单因素分析
　　HVPG与病因、脾切除或脾栓塞史、门脉血栓、腹水、AST、血小板计数PLT、CTP评分密切相关(p值分别为0.009,0.040，0.011,0.001,＜0.001,0.009,＜0.001)，而与患者年龄、性别、出血史、是否合并肝癌、肝性脑病、ALT、Hb、食管胃底静脉曲张程度无显著性相关(p值分别为0.299,0.268,0.985,0.237,0.495,0.063,0.168,0.774)。
　　1.2多因素分析
　　采用多因素logistic逐步回归法研究多因素间的交互作用及混杂影响，并建立HVPG预测模型。结果表明，HVPG与门脉血栓，AST，CTP评分显著性相关（p值分别为0.007,0.006,＜0.001）。建立HVPG预测模型方程如下:HVPG值=-2.163×门脉血栓+0.030×AST+0.889×CTP评分+7.377[门脉血栓:有-1,无-0];
　　该模型R2=0.2029,表明门脉血栓、AST及CTP评分可解释HVPG值变异的20.29％，拟合程度较差，提示该方程预测HVPG评分的能力较差，准确性不高。
　　2.多元Logistic回归模型的建立:
　　鉴于以上分析，结合HVPG的临床意义及应用，将HVPG以12mmHg、16mmHg为界限划为三分类变量，即HVPG1级(HVPG≤12mmHg)、HVPG2级（12mmHg＜HVPG＜16mmHg）和HVPG3级(HVPG≥16mmHg)。应用SAS统计软件，进行HVPG分级与以上临床参数的单因素方差分析。其中，AST及CTP评分预测能力较强（p值分别为＜0.001,＜0.0001），应用多类结果变量的logistic回归建立HVPG分级预测模型:logitPj=-αj+0.013×AST+0.283×CTP评分α1=-3.34,α2=-1.7;
　　进行预测概率与观测响应的关联分析，一致部分所占百分比为70.4,c值为0.706,说明该模型预测准确性较高。但该模型统计分析复杂，临床应用意义较小。
　　3.临床应用模型的建立:
　　3.1对食管胃静脉曲张出血风险的评估
　　将HVPG以12mmHg为界分为HVPG≤12mmHg组和HVPG＞12mmHg组，通过研究HVPG与常见临床参数的相关性，建立预测模型。
　　(1)单因素分析:结果表明，CTP评分、AST、PLT、Hb、病因及脾切除或PSE手术史对预测食管胃静脉曲张出血风险均有显著的统计学意义(p值分别为0.001,0.002,0.014,0.049,0.001,0.002)。
　　(2)多因素logistic回归分析并建立预测模型:p值=-0.733+0.246×CTP评分+0.016×AST-0.001×PLT-0.014×Hb+1.012×病因-1.004×脾切除或PSE（病因:病毒性=1,非病毒性=0;脾切除或PSE:有=1,无=0）
　　(3)利用ROC曲线解释并评估该模型的预测能力。其中，ROC曲线下面积(areaunder ROC，AUC)为0.773,p＜0.001,cut-off值为0.6219,灵敏度、特异度分别为73.02、71.83;提示该预测模型的准确性较高。
　　3.2肝硬化患者预后的评估:
　　以16mmHg为标准，分为HVPG＜16mmHg和HVPG≥16mmHg两组，研究HVPG与常见临床参数的相关性并建立预测模型。
　　(1)单因素分析:结果表明，CTP评分、AST、PLT、病因对评估肝硬化患者预后均有显著的统计学意义（p值分别为＜0.001,0.001,0.005,0.043,0.037）。
　　(2)多因素logistic回归分析并建立预测模型:p值=-2.727+0.231×CTP评分+0.014×AST-0.004×PLT+0.416×病因（病因:病毒性=1,非病毒性=0）
　　(3)利用ROC曲线解释并评估该模型的预测能力。其中，ROC曲线下面积AUC为0.744(p＜0.001)，cut-off值为0.3367,灵敏度、特异度分别为80.52、61.67;提示该预测模型的准确性较高。
　　结论:
　　1.在肝硬化门脉高压症患者中，HVPG值与病因、脾切除或脾栓塞史、门脉血栓、腹水、AST、血小板计数PLT、CTP评分显著相关，其中，门脉血栓、AST和CTP评分是门脉高压症的独立预测因素。
　　2.结合临床意义，建立如下两个预测模型:
　　(1)评估食管胃静脉出血风险:p值=-0.733+0.246×CTP评分+0.016×AST-0.001×PLT-0.014×Hb+1.012×病因-1.004×脾切除或PSE（病因:病毒性=1,非病毒性=0;脾切除或PSE:有=1,无=0）
　　(2)评估肝硬化患者临床预后:p值=-2.727+0.231×CTP评分+0.014×AST-0.004×PLT+0.416×病因（病因:病毒性=1,非病毒性=0）.

目录

声明

摘要

符号说明

前言

材料和方法

1．研究对象

2．临床资料的收集

3．肝静脉压力梯度(HVPG)测定

4．统计分析方法

结果

1．入选者临床资料分析

2．HVPG与临床指标统计分析结果及预测模型的建立

3 临床应用模型的建立

讨论

1．HVPG与CTP评分、分级 腹水

2．HVPG与门脉血栓

3．HVPG与AST、ALT

4．HVPG与病因

5．HVPG与脾切除或PSE手术史、血小板PLT

6．HVPG与食管胃静脉曲张、出血史

结论

参考文献

综述 肝硬化门脉高压症评估的研究进展

致谢

学位论文评阅及答辩情况表