苯并噻唑类衍生物降血糖活性的构效关系研究及Cs2CO3介导的tabersonine的酯交换

摘要

本论文包括两个部分:(1)苯并噻唑类衍生物的合成及其降血糖活性研究;(2) Cs2CO3介导的吲哚类天然产物tabersonine的酯交换。
　　随着人类生活方式的改变和生活水平的提高，II型糖尿病的发病率和死亡率逐年升高，严重降低人类的生活质量和预期寿命。肝脏是维持人体内的糖代谢平衡的主要器官，其中，肝脏糖异生过程是内源性葡萄糖产生的主要途径，在血糖平衡过程中起重要作用，糖尿病患者肝脏糖异生过程的异常启动及长期持续偏高是造成患者高血糖症的原因之一。近些年来，随着糖异生通路分子机制的不断阐明，针对糖异生途径进行的新药开发逐渐引起人们的关注。
　　本论文第一部分通过高通量筛选，获得了1个可以抑制糖异生的小分子SD027,细胞水平实验表明SD027可以抑制糖异生相关mRNA的表达。我们以小分子SD027为先导化合物，对其结构进行系统优化，设计并合成了3类苯并噻唑类衍生物，并在细胞水平测试了这些衍生物对糖异生相关mRNA表达水平的抑制活性并总结构效关系。
　　单吲哚类天然生物碱tabersonine来源广泛，主要来源于柳叶水甘草的叶子，长春花的根和种子，椭圆叶水甘草的种子以及非洲马铃果种子等。经文献调研发现，tabersonine具有降血压、解痉挛、抗肿瘤和降血糖等活性。考虑到tabersonine的生物来源丰富且活性较好，因此对tabersonine的进一步结构修饰是非常有意义的。
　　本论文第二部分以tabersonine为基础，对其酯交换反应性质进行了探索，发现了一种以碳酸铯为碱的tabersonine的简单、高效酯交换方法，合成了一系列C-16 tabersonine结构类似物。该方法的优点:反应时间短、操作简单、试剂易得及无毒性。这也为拓宽tabersonine的羧酸酯衍生物以提高其生物活性提供了可能性。

目录

声明

摘要

符号说明

第一部分 苯并噻唑类衍生物的合成及其降血糖活性研究

1．1 绪论

1．1．1 Ⅱ型糖尿病

1．1．2 抗Ⅱ型糖尿病药物

1．1．3 糖异生简介

1．1．4 肝脏糖异生途径的调控

1．2 计思路与研究目的

1．2．1 先导化合物的确定

1．2．2 设计思路及研究目的

1．3 化合物改造策略

1．3．1 A部分的结构改造

1．3．2 B部分的结构改造

1．3．3 C部分的结构改造

1．3．4 部分化合物活性

1．4 第一部分总结

1．5 实验部分

1．5．1 分析测试条件及试剂常规处理方法

1．5．2 化合物SD027的制备

1．5．3 化合物SD027-A1-SD027-A14的制备

1．5．4 化合物SD027-B1-SD027-B12的制备

1．5．5 化合物SD027-C1-SD027-C4的制备

第二部分 Cs2CO3介导的Tabersonine的酯交换

2．1 绪论

2．2 设计思路与研究目的

2．3 实验结果与讨论

2．3．1 反应条件的优化

2．3．2 底物适用范围的研究

2．3．3 反应机理的探讨

2．4 第二部分总结

2．5 实验部分

2．5．1 化学实验分析测试条件及主要方法

2．5．2 化合物1a-1j的制备

2．5．3 化合物2a-2b的制备

2．5．4 化合物4的制备

2．5．5 化合物5的制备

第三部分 全文总结

附录

参考文献

致谢

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