减重手术治疗2型糖尿病临床疗效评价与成本效果评估

摘要

研究背景：
　　随着人类生活水平的日益提高，继心血管病、肿瘤之后，糖尿病已成为第三大威胁人类健康的慢性疾病。其高医疗高花费、高致残、高致死的特征是目前世界各国共同面对的公共卫生问题。
　　而在我国，糖尿病发展情况更为严峻。我国2型糖尿病患病率在过去的二十多年中呈爆炸式增长。1980年，我国男性的患病率不到5％;而2010年，我国糖尿病患病率约为11.6％。2015年，我国约有1.1亿名糖尿病患者，约占我国成年人总数的1/10。更为严重的是，我国近半数成年人处于糖尿病前期，约为5亿人。这不仅带来罹患2型糖尿病的风险，也带来罹患心血管病等其他疾病的风险。
　　尽管近百年来在糖尿病治疗领域取得很大的进展，使一部分患者的体重下降，血糖达标，但遗憾的是，目前的传统治疗方法未能彻底治愈糖尿病，同时无法延缓糖尿病并发症的发生。
　　近年来，减重手术在肥胖型2型糖尿病的治疗中取得了突破性进展。减重手术最初被用于治疗病态性肥胖，上世纪90年代观察到，减重手术除了明显减轻体重，还可以良好的控制血糖。随后在一项前瞻性研究性对照研究后发现并证实，术后患者不需要药物降糖并能长期保持血糖正常的例数明显高于非手术组，且与糖尿病相关的并发症发生率和病死率大大降低。在内科治疗病态性肥胖及2型糖尿病等代谢性疾病难以维持长期稳定的效果的情况下，减重手术经过数十年的发展已被证明是治疗病态性肥胖及2型糖尿病等代谢性疾病切实有效的方法，成为治疗糖尿病新阶段的专家共识。
　　然而，现在阶段减重手术治疗2型糖尿病依然存在若干研究不足。
　　首先，以亚洲人群为对象的，减重手术与非手术治疗2型糖尿病疗效的Meta分析缺乏。由于2型糖尿病与胰岛素抵抗相关，且不同人群表达的胰岛素抵抗指数不尽相同，因而减重手术针对不同人群可能产生的效果也不尽相同。所以针对于亚洲人群的减重手术与非手术治疗2型糖尿病疗效的Meta分析具有必要性。
　　其次，作为应用最广泛且最被认可的两种减重手术术式——腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术(Laparoscopic Roux-en-Y Gastric Bypass，LRYGB)和腹腔镜胃袖状切除术(Laparoscopic Sleeve Gastrectomy，LSG)治疗2型糖尿病疗效评价的随机对照试验仍然不足。
　　第三，基于倾向性评分法研究真实世界LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的疗效评价缺乏。尽管随机对照试验具有组间可比性好、防止选择性偏倚、研究对象的诊断确切等一些优势，但由于其严格的纳入、排除标准，导致研究结果的代表性和外在的真实性受到一定的局限。因此将LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的疗效评价应用于基于倾向性评分法还原的真实世界进行研究有必要性，但目前相关研究仍然缺乏。
　　最后，LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的成本效果评估缺乏。减重手术治疗2型糖尿病短期的临床效果评估已经被多项大型研究证实，但是从卫生经济学角度分析，与非手术治疗策略相比，减重手术治疗2型糖尿病在单位质量调整生命年的效果情况至今还未有研究。
　　研究目的：
　　本研究基于Meta分析法、倾向性评分法、马尔科夫模型、首都医科大学附属北京世纪坛医院糖尿病外科治疗中心数据以及国家自然科学基金项目(71673169)的资助，进行了“减重手术治疗2型糖尿病临床疗效评价与成本效果评估”。本文通过进行(1)针对亚洲人群，减重手术与非手术治疗2型糖尿病临床疗效的Meta分析;(2) LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的疗效评价——小型随机对照试验;(3) LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的疗效评价——基于倾向性评分法的回顾性列队研究;(4) LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的成本效果评估——基于马尔科夫模型的经济学评价，旨在比较在亚洲人群中，减重手术与非手术治疗2型糖尿病患者在血糖控制、体重控制和糖尿病缓解上的优劣以及其长期的成本效果，并进一步分析不同的手术术式（LRYGB和LSG）的疗效差异和成本效果差异，以此为手术人群的筛选及适应症的把握上提供线索，为治疗2型糖尿病的进一步发展贡献绵薄之力。
　　研究资料与方法：
　　本研究针对于LRYGB和LSG治疗2型糖尿病疗效评价与成本效果评估，通过Meta分析、随机对照试验以及真实世界的队列研究对减重手术治疗2型糖尿病进行证据补充，为患者提供参考信息，也为治疗2型糖尿病的进一步发展提供数据。综述所述，研究方法可以归纳为:
　　(1)对减重手术与非手术治疗2型糖尿病疗效的Meta分析，为评价减重手术治疗和非手术的常规治疗的方案选择提供参考;
　　(2)通过小型随机对照试验进行LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的疗效评价，有利于针对于LRYGB和LSG的手术术式选择证据补充;
　　(3)通过基于倾向性评分法的回顾性列队研究进行LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的疗效评价，有利于进一步在真实世界验证LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的疗效差异性，为治疗糖尿病提供数据支持和指南依据;
　　(4)基于马尔科夫模型对LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的成本效果评估，为临床提供第一份关于减重手术治疗2型糖尿病的经济学评价，有利于证据的补足。
　　研究主要结果：
　　根据以上的分析和讨论，本研究主要结论为:
　　(1)通过文献综述可得，减重手术治疗2型糖尿病在国外有几十年的历史，而在我国只发展了十几年，还在起步阶段。而其控制血糖效果已得到研究者及越来越多的患者的认可，2014年发布的《中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南》，对减重手术治疗2型糖尿病进一步明确了其术前评估与准备及术后并发症等。尽管治疗效果较为显著，但针对我国人群，对于手术术式选择以及适应症把握上研究仍然较浅。
　　(2)应用Meta分析法系统性评价了减重手术与非手术方式治疗亚洲人群2型糖尿病患者在血糖控制、体重控制、胆固醇浓度、甘油三酯以及糖尿病缓解率的疗效情况，结果显示，与非手术方法相比，当前常用的外科减重手术均能有效改善术后2型糖尿病患者的糖化血红蛋白、BMI、体重、LDL、HDL、CHOL、TRIG;且减重手术在2型糖尿病缓解率方面显著优于非手术治疗方式。
　　(3)基于LRYGB和LSG治疗肥胖合并2型糖尿病患者的小型随机对照试验和回顾性队列在“真实世界”的验证，结果显示:对于我国患者，减重手术是在血糖控制、体重控制和糖尿病缓解等指标上治疗肥胖合并2型糖尿病的有效方法，且LRYGB和LSG两种术式的临床疗效并无统计学差异，与其他研究结果基本一致。另外，且LRYGB和LSG两种术式的临床疗效并无统计学差异，并各有其特点:LRYGB适用于体重较小且需依靠内分泌改善的患者;LSG对于低年龄、高体重、糖尿病程度较轻、术前胰岛素功能较完善的患者更为适用;而其安全性均值得信赖。
　　(4)基于马尔科夫模型，将3种治疗2型糖尿病的方案，即LRYGB方案、LSG方案以及非手术治疗方案以1年为循环周期，运行直至80岁或者死亡，以对比三种方案单位成本的效果值。结果显示，LRYGB方案及LSG方案的成本效果比值远远高于初期投入最低的非手术治疗方案。因此我们认为，LRYGB与LSG均为高成本效果比的治疗方式，在单位成本上优于非手术治疗方式。而较为肥胖的患者更适合采用LSG手术进行治疗。
　　政策建议：
　　(1)应进一步发展2型糖尿病外科治疗临床路径标准化。
　　(2)应增强外科治疗2型糖尿病科普力度。
　　(3)应促进公卫与临床相结合，加强团队合作。
　　(4)在鼓励外科治疗的同时，应该进一步研究发展内科疗法。
　　创新性与不足之处：
　　(1)创新之处:①基于倾向性评分法将回顾性数据利用模型进行1∶1匹配，以将小型临床试验的结果带入“真实世界”进行验证，更一步证明研究的可靠性，为循证医学提供依据。②基于马尔科夫模型，模拟2型糖尿病患者不同的生存状态，并收集各个参数代入模型，以1年为循环周期，运行直至80岁或者死亡，以对比手术治疗方法和非手术治疗方案单位质量调整生命年的效果值。为我国减重手术治疗2型糖尿病的经济学评价进行补足。
　　(2)不足之处本研究尚存在一定的局限性:①无论是随机对照试验还是基于倾向性评分法的匹配研究，样本量较小，且未能观察到长期结局;②旨在对减重手术治疗2型糖尿病的情况进行全方位的评估，但因为时间关系，未完成患者术后生命质量评价问卷调查。如果能收集到这部分主观评价相关数据并进一步进行研究，便可以更好的提升本研究的全面性，为循证医学提供较为充足的证据。

目录

声明

摘要

英文缩略词

第一章 前言

1．1 研究背景

1．1．1 糖尿病应对在全球的必要性

1．1．2 糖尿病防治在我国的迫切性

1．1．3 传统措施治疗糖尿病疗效不佳

1．1．4 减重手术治疗2型糖尿病已成为专家共识

1．2 文献综述——减重手术治疗2型糖尿病的国内外研究进展

1．2．1 手术治疗肥胖症及2型糖尿病的起源

1．2．2 外科减重手术的发展和分类

1．2．3 减重手术国外研究进展及手术标准

1．2．4 减重手术国内研究进展及手术标准

1．2．5 结论

1．3 现阶段研究不足及研究问题的提出

1．3．1 研究不足

1．3．2 研究问题

1．4 研究目的与研究意义

1．4．1 研究目的

1．4．2 研究意义

1．5 研究内容与论文结构框架

第二章 减重手术与非手术治疗2型糖尿病疗效的Meta分析

2．1 理论模型

2．1．1 Meta分析的概念定义

2．1．2 Meta的发展历程回顾

2．1．3 Meta分析的意义

2．1．4 Meta分析的优势

2．1．5 Meta分析在我国的研究现状

2．2 资料与方法

2．2．1 检索策略

2．2．2 纳入标准

2．2．3 排除标准

2．2．4 纳入研究相关质量评估

2．2．5 资料提取

2．2．6 统计学分析

2．3 检索结局

2．3．1 纳入研究流程图

2．3．2 一般特征

2．3．3 风险评价

2．4 血糖控制Meta分析结果

2．4．1 糖化血红蛋白

2．4．2 空腹血糖

2．5 体重控制Meta分析结果

2．5．1 体重指数

2．5．2 多余体重降低百分比

2．6 胆固醇浓度Meta分析结果

2．6．1 低密度脂蛋白胆固醇

2．6．2 高密度脂蛋白胆固醇

2．6．3 总胆固醇

2．7 甘油三酯Meta分析结果

2．8 糖尿病缓解率Meta分析结果

2．9 不良事件Meta分析结果

2．10 讨论

2．10．1 纳入文献质量

2．10．2 指标结果讨论

2．10．3 比较其他同类研究

2．10．4 局限性

2．11 本章小结

第三章 LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的疗效评价——小型随机对照试验

3．1 研究方法

3．1．1 研究设计及资料来源

3．1．2 研究对象和方法

3．1．3 具体实旋方案

3．1．4 结局指标

3．1．5 统计方法

3．2 结果

3．2．1 主要结局指标：糖尿病缓解

3．2．2 次要结局指标

3．2．3 肥胖并发症及糖尿病并发症情况

3．3 讨论

3．3．1 减重手术治疗肥胖合并2型糖尿病的疗效显著

3．3．2 LRYGB与LSG的术式选择

3．3．3 减重手术治疗肥胖合并2型糖尿病安全性评估

3．3．4 本项随机对照试验的局限性

3．4 本章小结

第四章 LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的疗效评价——基于倾向性评分法的回顾性列队研究

4．1 理论模型

4．1．1 倾向性评分法的起源

4．1．2 倾向性评分法的意义

4．1．3 倾向评分法的应用范围

4．1．4 倾向性评分法的实施步骤

4．2 研究方法

4．2．1 研究设计及资料来源

4．2．2 匹配指标的选取

4．2．3 匹配后基线结果

4．2．4 结局指标

4．2．5 统计方法

4．3 结果

4．3．1 主要结局指标：糖尿病缓解

4．3．2 次要结局指标

4．3．3 肥胖并发症及糖尿病并发症情况

4．4 讨论

4．4．1 减重手术疗效分析

4．4．2 LRYGB与LSG的术式选择

4．4．3 减重手术治疗肥胖合并2型糖尿病安全性评估

4．4．4 本项研究的局限性

4．5 小结

第五章 LRYGB和LSG治疗2型糖尿病的成本效果评估——基于马尔科夫模型的经济学评价

5．1 马尔科夫模型基本理论

5．1．1 基本概念

5．1．2 马尔可夫链

5．1．3 马尔可夫过程

5．1．4 隐马尔可夫过程

5．2 马尔可夫模型在医学领域的应用

5．2．1 基本原理

5．2．2 模型构建步骤

5．2．3 分析方法

5．2．4 模型应用

5．3 本章研究方法

5．3．1 模型在2型糖尿病中的构建原理

5．3．2 决策树-马尔科夫模型

5．3．3 马尔科夫模型评价体系

5．4．研究结果

5．4．1 成本效果比分析结果

5．4．2 敏感性分析

5．5 讨论

5．6 本章小结

6．1 主要结论

6．2 政策建议

6．3 创新与不足

6．3．1 创新之处

6．3．2 不足之处

参考文献

致谢

攻读博士学位期间发表的学术论文