罗替戈汀透皮贴剂不良反应的meta分析

摘要

帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)是一种慢性进行性黑质多巴胺能神经元明显死亡伴基底神经节内缺乏多巴胺的变性病，在中老年人中常见，近年来有年轻化的趋势。据统计，我国有超过250万PD患者。PD的非运动症状常常出现在运动症状十余年前，如嗅觉减退、便秘、睡眠障碍等，随后运动症状表现为运动迟缓、震颤、肌强直和姿势平衡障碍。不宁腿综合征(restlesslegsyndrome，RLS)也称为Ekbom综合征，是一种在中老年人群中不少见的运动障碍性和睡眠障碍性疾病。流行病学数据显示，RLS患病率为2.5％-15％，男女比例约1∶2，患病率随着年龄的增长逐年升高。其典型的临床特征为下肢极度的不适感和活动患肢的欲望。尽管上述两种疾病临床表现有显著不同，目前普遍认为，二者均与中枢神经系统多巴胺能神经元损害相关，并且左旋多巴(L-dopa)制剂和多巴胺受体激动剂(Dopamineagonist，DA)等多巴胺能药物对其二者有明确疗效。
　　最早的DA是溴隐亭(Bromocriptine)，由于其不良反应较大，目前已较少使用。近年来，非麦角类DA为治疗的首选药物，普拉克索(Pramipexole)是新型选择性D3受体DA，罗匹尼罗(Ropinirole)和卡麦角林(Cabergoline)是D2受体DA。这类长半衰期的药物能保持相对较稳定的血药浓度，以此避免纹状体突触后膜受到DAs对多巴胺受体产生的波动样刺激，延缓疾病的进展。罗替戈汀(Rotigotine)于20世纪80年代被报道，2007年作为首个透皮给药剂型DA上市，2008年曾因制造问题被召回，2012年再次于美国上市。罗替戈汀作用于D1、D2、D3受体，每日1次，作用可持续24小时，因为其使用方便简单、没有药物首过效应（通过皮肤吸收入血）、血药浓度波动较小、易于患者长期使用等特点，很快在临床上得到广泛应用。然而，罗替戈汀的不良反应大大影响了患者的依从性，主要有恶心、呕吐、皮肤红斑、皮疹、局部皮肤瘙痒等。
　　目的:
　　通过对大量随机对照试验进行荟萃分析，综合评价与罗替戈汀透皮贴剂(rotigotinetransdermalpatch，R-TDP)治疗相关的不良反应事件(adverseevents，AEs)。
　　方法:
　　使用Pubmed，Embase，Cochrane在线图书馆和Clinicaltrial.gov检索所有研究罗替戈汀的治疗效果和不良反应的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial，RCT)，不论其已经被发表还是没有被发表。根据设定的纳入排除标准筛选研究，将符合标准的研究用Cochrane推荐的“偏倚风险评估”工具进行评估。提取试验的基本信息、试验类型、方法学特征、试验对象特征、干预措施和结局指标、meta分析的效应指标和样本含量等信息。选用RR值作为效应量，用I2进行异质性检验，然后使用M-H法，随机效应模型对罗替戈汀的相关的严重不良反应事件(seriousadverseevents，SAEs)、退出试验总数(overallwithdrawals，OWs)、不良反应相关的退出试验（adverseeffectrelatedwithdrawals，AERWs）、伴随治疗出现的不良反应事件(treatment-emergentadverseevents，TEAEs)和各种不良反应症状的发生率使用ReviewManager5.3软件进行Meta分析。最后，使用Stata14.0软件应用Egger法和Harbord法对发表偏倚进行分析。
　　结果:
　　一共有31项RCT，总共7169例患者纳入研究，其中4753例患者被随机分为罗替戈汀治疗组，2416例患者被随机分为安慰剂对照组。SAEs，OWs与罗替戈汀透皮贴剂治疗并不显著相关。AERWs与罗替戈汀治疗相关，差别有统计学意义。亚洲人进行罗替戈汀治疗不增加AERWs，而欧美人增加AERWs。剂量为1mg/24h、3mg/24h和6.75mg/24h时，罗替戈汀治疗增加AERWs。头痛、头晕、嗜睡、恶心、呕吐、失眠、用药局部反应、幻觉、运动障碍、厌食和消化不良在罗替戈汀治疗组发生率高于安慰剂组，差别有统计学意义。然而直立性低血压和窦炎在罗替戈汀治疗组较安慰剂治疗组发生率低，差别有统计学意义。
　　结论:
　　Meta分析结果显示，和安慰剂相比，罗替戈汀很少引起严重的不良反应，但随着剂量的增加不良反应出现的风险增加。亚洲人对罗替戈汀耐受性比欧美人更好。罗替戈汀主要引起患者头痛、头晕、嗜睡、恶心、呕吐、失眠、用药局部反应、幻觉、运动障碍、厌食和消化不良11个不良反。罗替戈汀对直立性低血压和窦炎可能有潜在的保护作用。

目录

声明

摘要

符号说明

前言

材料与方法

1．研究方法

2．临床研究的纳入和排除

3．文献检索与筛选

4．纳入研究质量评价

5．相关信息及数据提取

6．效应量选择

7．效应模型选择

8．异质性分析

9．发表偏倚分析

10．森林图解读

结果

1．纳入研究筛选

2．纳入研究特征

3．偏倚风险

4．数据分析

讨论

结论

附图表

参考文献

综述 罗替戈汀治疗帕金森病和不宁腿综合征不良反应的研究进展

致谢