长期抗反流治疗可改善特发性肺纤维化患者的生存期

摘要

特发性肺纤维化(IPF)是一类慢性纤维化性肺疾病，起病隐匿，病情进展迅速，致使患者出现呼吸衰竭，严重可导致死亡。回顾性研究结果提示，特发性肺纤维化患者从确诊到死亡的中位生存期为2-3年。目前，IPF病因不清楚，其发病可能与以下因素有关，如易感基因、老龄、烟草暴露、环境因素、病毒、免疫失衡以及慢性胃肠道酸或非酸物质反流和吸入等。目前，有假说认为，具有易感倾向的个体，尤其是老龄人群，常存在反复慢性微吸入，这可引起肺泡上皮细胞损伤和修复异常，导致肺成纤维细胞增殖和活化，胶原沉积和肺纤维化形成IPF合并高发的胃食管反流为该假说提供了依据。
　　过去的十余年，呼吸科医生组织多中心临床试验探索了多种治疗手段，然而临床试验的结果令人失望，都不能改善IPF患者的生存率，这表明IPF目前无有效的治疗措施。既往治疗探索的经验显示，治疗药物可能没有阻断肺泡上皮细胞的动态损伤，以及随之发生的肺部炎症和纤维化过程。临床上迫切地需要寻找有效的治疗方案，治疗应当转变为预防策略，针对可能的病因进行治疗，从而改善IPF患者的预后。越来越多的研究表明，IPF合并高发的胃食管反流。部分IPF急性加重患者的支气管肺泡灌洗液中可以检测到增高的胃蛋白酶，为胃液成分进入下呼吸道提供了直接的证据，提示慢性微吸入可能在IPF急性加重中起作用。药物或外科治疗胃食管反流可以使IPF患者肺功能维持稳定，抗胃食管反流为IPF的治疗提供了新的靶点。
　　本论文本研究观察了104例IPF患者，分析了IPF多种预后影响因素，特别是抗反流治疗，对患者生存期的影响。
　　目的：
　　继发于胃食管反流(GER)的长期微量吸入可能在特发性肺纤维化(IPF)的发病机制和自然史中起作用。我们的目标是调查长期抗反流治疗与IPF患者生存时间之间的关系。
　　方法：
　　分析了包括胃食管反流诊断和治疗数据的病例报告，探讨了威海市立医院IPF患者GER相关变量与存活时间的关系。在104例患者中，51例接受慢性抗反流治疗，16例患者接受了抑酸和胃肠动力药物联合治疗，18例单独用应用抑酸药治疗，17例单独应用胃肠动力药物治疗。SPSS17统计软件用于数据处理和分析。描述性统计数据以平均值和标准偏差(SD)或中位数（第25百分位数，第75百分位数）表示。生存时间由初次访视（诊断时间）计算，直到主要结局达到，无论是死亡还是后续失败。幸存的病例直到最后一个随访日，涉及非IPF疾病的失踪和死亡病例均通过审查统计数据进行管理。生存时间（天）报告为中位数（第25百分位数，第75百分位数）。进行未调整和调整的Cox比例风险回归分析。通过Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，并使用对数秩检验来测试差异。在未经调整的分析中使用所有重要的预测因子进行调整后的Cox回归模型，并采用逐步选择。所有测试均为双侧，并以0.05的显著水平进行。
　　结果：
　　1、研究人口
　　研究队列由104例患者组成。患者主要为男性(67％)，平均年龄为68岁。大多数患者超重，平均体重指数(BMI)为27，大多数患者是现在或以前的吸烟者(73％)。平均基线用力肺活量(FVC)预测为71％，一氧化碳(DLCO)肺弥散能力预测为52％。35％的患者出现GER症状。在诊断时，49％的患者报告了当时应用抗反流治疗（抑酸药和/或胃肠动力药物）治疗，其中大多数患者(67％)使用PPI作为常规抑酸治疗。
　　2、生存分析
　　单因素Cox比例回归分析结果显示性别，Velcro音，GER症状，RV％，巨噬细胞％和磨玻璃影评分对IPF患者的生存的影响没有统计学意义，p＞0.05。年龄(HR=1.11,Wald=3.37,p=0.049),BMI(HR=0.99,Wald=9.55,p=0.004),呼吸困难评分(HR=1.08,Wald=45.14,p=0.000)，吸烟史(HR=0.73.7,Wald=3.783,p=0.032),GERD(HR=0.77,Wald=6.55,p=0.009),TLC％(HR=0.95,Wald=18.22,,p=0.000),PAP(HR-=0.89,Wald=4.65,p=0.040)，长期使用氧气(HR=1.16,Wald=3.45，p=0.043)，抗反流治疗(HR=1.05,Wald=39.27,p=0.000),FVC％(HR=0.97,Wald=2.15,p=0.045),DLCO％(HR=0.99,Wald=27.78,p=0.000),PaO2(mmHg)(HR=0.95,Wald=3.57,p=0.010),Sa02(HR=0.91,Wald=9.11,p=0.003),PA-a02(mmHg)(HR=1.04,Wald=5.15,p=0.030),N％(HR=1.09,Wald=15.23,p=0.000),L％(HR=0.99,Wald=4.65,p=0.040),E％(HR=1.25,Wald=8.17,p=0.003)，网格影评分(HR=1.08,Wald=33.22,p=0.000)，蜂窝肺评分(HR=1.11,Wald=54.18,p=0.000)，是影响IPF患者预后的主要因素，其中HR值小于1，与IPF患者预后呈正相关，对患者延长生存期有益;HR值大于1，与IPF患者预后呈负相关，是IPF患者预后危险因素，是缩短患者生存期的因素。
　　Kaplan-Meier组间生存率比较，性别，GERD、PAP(mmHg)、长期使用吸氧、PaO2(mmHg)、Sa02(％)、淋巴细胞％参数Kaplan-Meier组间生存率比较没有统计学意义(log-rank分别为0.34、3.65、3.12、1.22、2.45、2.69、0.11、P＞0.05)，营养状况BMI(Cutoff值=26.45,log rank=50.11,p=0.000)，呼吸困难评分（Cutoff值=6.30,log rank=10.12,p=0.002），抗反流治疗(Cutoff值=6个月，log rank=47.43,p=0.000),TLC％(Cutoff值=62.84,log rank=,55.00,p=0.000)FVC％(Cutoff值=67.00,log rank=9.67,p=0.040),DLCO％(Cutoff值=55.00,log rank=26.78,p=0.000),PA-a02(mmHg)(Cutoff值=39.90,logrank=6.45,p=0.010)中性粒细胞％(Cutoff值=10.00,logrank=14022,p=0.000),嗜酸性粒细胞（Cutoff值=1.00,logrank=15.67,p=0.000），网格影评分(Cutoff值=41.00,log rank=47.78,p=0.000)和蜂窝肺评分(Cutoff值=32,logrank=52.19,p=0.000)参数组间统计有统计学意义，p＜0.05。
　　3、抗反流治疗用药比较
　　在有报告和没有报告的抗反流治疗的患者之间，年龄，BMI，吸烟史，性别，长期使用氧气及肺部生理学，没有显著差异p＞0.05。抗反流治疗与929天的中位生存时间相关，而没有这种治疗的患者的中位生存时间为685天。进行抗反流治疗的患者比没有抗反流治疗的患者存活显著更长(Log Rank=5.936，P=0.015)。经进一步分层分析，发现在有或没有GERD的患者中，与没有进行抗反流治疗的患者相比，抗反流治疗组导致更长时间的存活。GERD患者的差异更显著(Log Rank=7.263，P=0.007)。在报告GER症状存在的患者中，与没有抗反流治疗的患者相比，抗反流治疗后的生存时间没有显著性差异(Log Rank=0.592，P=0.441)。然而，在报告不存在GER症状的患者中，抗反流治疗的生存期显著长于未经治疗的患者(Log Rank=7.148，P=0.007)。在用抑酸和胃肠动力药物组合进行抗反流治疗的患者中，存活时间明显长于单独使用抑酸药治疗的患者(Log Rank=12.103，P=0.001)。
　　4、抗反流治疗对I PF危险因素和血清指标的影响
　　与对照组相比较，抑酸性药物治疗组的指标DLCO(％)和PaO2(mmHg)明显升高，有统计学差异(p＜0.05)，联合治疗组的参数TCL(％)、DLCO(％)和PaO2(mmHg)显著升高，有统计学差异(p＜0.05)，呼吸困难评分明显降低，有统计学差异(p＜0.05)。
　　与对照组相比较，抑酸性药物治疗组的指标网格影评分明显降低，有统计学差异(p＜0.05)，联合治疗组的参数中性粒细胞(％)、嗜酸性粒细胞(％)、网格影评分和蜂窝肺评分均显著降低，有统计学差异(p＜0.05)。
　　与对照组相比较，抑酸性药物治疗组的血清指标MMP-7明显降低，有统计学差异(p＜0.05)，联合治疗组的血清指标TGF-β1和MMP-7均明显降低，有统计学差异(p＜0.05)。
　　结论：
　　长期应用抗反流治疗是IPF患者生存时间延长的独立预测因素。

目录

声明

摘要

英文缩略词

前言

1．GERD与IPF的关系的研究进展

1．1 GERD的发病机制

2．GFRD与咽喉、呼吸系统疾病的关系

2．1 GERD与IPF的相关研究

2．2 GERD导致IPF的可能机制

2．3 IPF患者GERD的诊断和治疗

第一章 IPF的危险因素分析

1、资料与方法

1．1 患者

1．2 方法

1．3 统计学方法

1．4 结果

1．5 讨论

第二章 抗反流治疗对IPF患者生存率的影响

2．1 患者与资料

2．2 分组方法

2．3 统计学分析

2．4 结果

2．5 讨论

第三章 抗反流治疗对IPF患者生存率相关指标的影响

3．1 患者与资料

3．4 结果

3．5 讨论

第四章 结论创新点和不足

4．1 结论

4．2．3 参数的进一步研究

4．3 创新点

4．3．2 抗反流治疗对IPF患者生存期的影响

附录

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的学术论文

学位论文评阅及答辩情况表

English article(Ⅰ)Chronic use of anti-reflux therapy improves survival of patients with pulmonary fibrosis(Published paper)

English article Ⅱ Title of the article：Over-expression of FOXM1 is associated poor survival in patients with non-small cell lung cancer(Accept but unpublished paper)