肥胖及脂肪酸结合蛋白4单核苷酸多态性与乳腺癌的相关性研究

摘要

研究目的：
　　基于以上研究背景，本研究利用一项多中心病例对照研究分3部分进行探索，以实现以下研究目的。
　　1.明确肥胖与中国女性乳腺癌风险的相关性。
　　2.明确周围性肥胖及中心性肥胖与不同激素受体亚型乳腺癌风险的相关性是否相同。
　　3.明确脂肪细胞来源促炎性脂肪因子FABP4基因(FABP4)的SNPs与乳腺癌风险是否相关。
　　研究方法：
　　1.研究对象
　　本研究的研究对象主要来源于2012年6月至2013年6月，在华东及华北11省市、22所三级甲等医院开展的多中心乳腺癌病例对照研究。所有研究对象均接受基于问卷的一对一面对面访谈调查和乳腺临床检查（包括专科查体及影像学检查），其中乳腺癌病例组一并记录手术、病理等治疗相关信息。同时采集所有研究对象的空腹血液标本以备单核苷酸多态性(SNP)等血液学检测。
　　研究结果：
　　第一部分、肥胖等可控危险因素与乳腺癌风险的相关性研究
　　1.乳腺癌风险相关危险因素的单因素分析
　　在以下因素中，病例组与对照组存在统计学差异:居住地，上学时间，受教育程度，家庭收入，经济地位，社会地位，月经状态，BMI，WHR，生育次数，流产次数，高血压病史，豆制品，红肉，奶制品，蔬菜与水果，睡眠质量，失眠，早醒，晚睡，吸烟，体育活动，乳腺癌家族史，二级家族史，健康行为及预防，乳腺癌知晓，当前生活满意度。
　　2.乳腺癌风险相关危险因素的多因素分析
　　针对Pearson's卡方检验及单因素分析p＜0.05的变量进行Cox回归的多因素分析，共有10个因素与乳腺癌风险相关，其OR及95％CI分别为:居住地，1.269(0.984-1.638，p=0.067);经济地位，1.237(1.019-1.501，p=0.032);乳腺癌家族史，2.418(1.361-4.294，p=0.003);WHR，1.329(0.983-1.797，p=0.065);月经状态，1.982(1.360-2.888，p=0.000);睡眠质量，1.412(1.140-1.749，p=0.002);当前生活满意度，1.852(1.436-2.390，p=0.000);豆制品，0.813(0.716-0.923，p=0.001);乳腺癌知晓得分，0.685(0.517-0.907，p=0.008);健康行为预防，0.675(0.520-0.876，p=0.003)。与前期在同一地区进行的基于社区人群的病例对照研究相比，乳腺癌家族史及当前生活满意度结果一致，而健康行为预防结果相反;肥胖均为乳腺癌的风险因素，但两项研究中的阳性测量指标不同(BMI与WHR)。
　　3.根据绝经状态分层的乳腺癌风险相关危险因素的多因素分析
　　根据月经状态分层的Cox回归分析显示，豆制品、乳腺癌家族史、当前生活满意度及健康行为预防等4个因素与绝经前及绝经后乳腺癌风险均相关。社会地位、流产次数及BMI仅与绝经前乳腺癌风险相关，而WHR、初潮年龄及睡眠质量仅与绝经后乳腺癌风险相关。
　　第二部分、肥胖类型与不同激素受体亚型乳腺癌风险的相关性研究
　　1.病例组及对照组的基线特征描述
　　1316例有明确ER及PR表达状态的乳腺癌病例中，ER+/PR+乳腺癌885例(67.2％)，ER+/PR-乳腺癌112例(8.5％)，ER-/PR-乳腺癌298例(22.6％)，ER-/PR+乳腺癌21例(1.6％)。乳腺癌病例组整体人群体重较轻（61.50kg vs.61.64kg），BMI较高(24.03kg/m2vs.23.99kg/m2)，腰围较大(80.00cm vs.78.43cm)，WHR较高(0.85vs.0.84)。
　　2.肥胖相关身体测量指标与不同ER/PR亚型乳腺癌风险的相关性
　　与体重较轻的女性(＜62.0kg)相比，体重较重的女性(≥62.0kg)发生ER+/PR+乳腺癌及ER-/PR-乳腺癌的风险分别增加21％(OR=1.21，95％CI:1.02，1.45)及34％(OR=1.34，95％CI:1.03，1.73)。BMI与ER+/PR+乳腺癌及ER-/PR-乳腺癌的风险均呈正相关，但趋势检验显示BMI仅与ER+/PR+乳腺癌风险相关性存在统计学意义（ER-/PR-乳腺癌风险相关性p trend=0.093）。而WHR仅与ER-/PR-乳腺癌的风险呈正相关，WHR＞0.85的女性发生ER-/PR-乳腺癌的风险增加64％(OR=1.64，95％CI:1.23，2.18)。腰围与ER+/PR+乳腺癌(p trend＜0.001)及ER-/PR-乳腺癌(p trend=0.004)的风险均呈正相关。臀围则仅与ER+PR+乳腺癌的风险呈正相关(p trend=0.027)。
　　3.月经状态分层肥胖相关身体测量指标与不同EWPR亚型乳腺癌风险的相关性
　　绝经前人群中，体重、BMI及腰围与ER+/PR+乳腺癌及ER-/PR-乳腺癌的风险均呈正相关。其中与BMI＜24.0kg/m2的女性相比，BMI≥28.0kg/m2的绝经前女性发生ER+/PR+乳腺癌及ER-/PR-乳腺癌的风险分别增加121％(OR=2.21，95％CI:1.52，3.21)和105％（OR=2.05，95％CI:1.18，3.56）。WHR与绝经前ER+/PR-乳腺癌的风险呈负相关(OR=0.51，95％CI:0.28，0.93)，与绝经前ER-/PR-乳腺癌的风险呈正相关(OR=1.38，95％CI:0.96，1.98)，但趋势检验显示仅有WHR与ER+/PR-乳腺癌的风险相关性有统计学意义。绝经后人群中，WHR与3种不同亚型乳腺癌(ER+/PR+、ER+/PR-及ER-/PR-)的风险相关性存在统计学差异（异质性检验:p=0.013），WHR＞0.85的绝经后女性发生ER-/PR-乳腺癌的风险增加125％(OR=2.25,95％CI:1.34,3.80)。
　　4.调整BMI后肥胖相关身体测量指标与不同ER/PR亚型乳腺癌风险的相关性
　　以BMI=24.0kg/m2为分层界值调整BMI后，WHR与ER-/PR-乳腺癌风险的正相关性与BMI无关。
　　第三部分、FABP4SNPs与乳腺癌风险的相关性研究
　　1.病例组与对照组SNPs的基因型及分布特征
　　rs77878271、rs16909192及rs2290201的基因型检出率均超过90％，分别为99.7％（病例组99.8％，对照组99.6％）、99.2％（病例组98.2％，对照组99.5％）和90.3％（病例组90.7％，对照组89.9％）。rs1054135的基因型检出率较低，病例组及对照组分别为43.4％和44.8％。
　　2.SNPs与乳腺癌风险的相关性分析
　　与AA基因型携带者相比，rs16909192AC基因型携带者乳腺癌整体风险降低76％(OR=0.24，95％CI:0.08-0.70)，ER阳性乳腺癌风险降低85％(OR=0.15，95％CI:0.04-0.64)，但与ER阴性乳腺癌风险无关。rs1054135及rs2290201基因型与乳腺癌风险、ER阳性乳腺癌风险及ER阴性乳腺癌风险均无明显相关性。
　　3.依据BMI和/或WHR分层后SNPs与乳腺癌风险的相关性分析
　　与AA基因型携带者相比，携带rs16909192AC基因型的非肥胖人群(BMI≤24.0kg/m2)，乳腺癌整体风险降低80％(OR=0.20，95％CI:0.04-0.89);携带rs16909192AC基因型的中心性肥胖人群(WHR＞0.85)乳腺癌整体风险呈现降低趋势(OR=0.32，95％CI:0.10-1.02)，但未达到统计学意义(p=0.05)。而在BMI正常的中心性肥胖人群中(BMI≤24.0kg/m2&WHR＞0.85)，rs16909192AC基因型携带者乳腺癌整体风险降低最为明显，达88％(OR=0.12，95％CI:0.02-0.96)。
　　4.依据BMI或WHR分层后SNPs基因型与不同ER亚型乳腺癌风险的相关性
　　与野生型相比，携带rs16909192AC基因型的中心性肥胖人群(WHR＞0.85)，ER阳性乳腺癌风险降低88％(OR=0.12，95％CI:0.12-0.95)。
　　在各分层亚组人群中，rs1054135、rs2290201及rs16909192三个位点的突变基因型与ER阴性乳腺癌风险均无明显相关性。
　　研究结论：
　　1.肥胖及健康行为预防等可控因素是恒定的乳腺癌风险因素，但BMI及WHR对乳腺癌风险的影响可能不同。
　　2.BMI衡量的周围性肥胖及WHR衡量的中心性肥胖与不同激素受体亚型乳腺癌风险的相关性不同，BMI与ER+/PR+乳腺癌风险相关性更强，而WHR与ER-/PR-乳腺癌风险相关性更强，且独立于BMI。
　　3.FABP4SNP rs16909192突变基因型是ER阳性乳腺癌的保护性位点，特别单纯中心性肥胖人群(BMI≤24.0kg/m2&WHR＞0.85)获益更大。

目录

声明

摘要

符号说明

前言

研究背景

研究目的

研究框架

第一部分 肥胖等可控危险因素与乳腺癌风险的相关性研究

一、研究目的

二、材料与方法

三、结果

四、讨论

五、结论

六、附录、附图表

第二部分 肥胖类型与不同激素受体亚型乳腺癌风险的相关性研究

一、研究目的

二、材料与方法

三、结果

四、讨论

五、结论

六、附录、附图表

第三部分 脂肪酸结合蛋白4单核苷酸多态性与乳腺癌风险的相关性研究

一、研究目的

二、材料与方法

三、结果

四、讨论

五、结论

六、附录、附图表

参考文献

致谢

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