高甘油三酯血症与血GLP--1水平及巨大儿发生风险的临床研究

摘要

本文主要从以下几方面展开论述： 第一部分 高甘油三酯血症与血GLP-1水平的相关性分析 研究目的: 1.观察伴或不伴糖尿病的高TG血症患者空腹血GLP-1水平及葡萄糖负荷后GLP-1分泌的变化。 2.分析影响GLP-1变化的相关因素，明确血TG水平与GLP-1分泌的关系。 研究方法: 1.研究对象 研究人群来自2014年6月到2014年12月山东省立医院开展的流行病学调查项目。所有的参与者来自泰安市宁阳县，并在当地居住5年以上。严格按照纳入及排除标准入选病例。纳入标准如下:(1)年龄在40-70岁之间;(2)中国宁阳县的长期居民（5年以上）;(3)无糖尿病病史。排除标准如下:(1)有肝功能障碍（血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶超过正常参考范围上限1.5倍），患有肾脏疾病（肌酐清除率＜90ml/min）、甲状腺疾病，在6个月内发生过心肌梗死或中风;(2)有恶性肿瘤病史;(3)有炎症性肠病病史、肠道外科手术史及有记录的吸收不良病史;(4)妊娠妇女;(5)3个月内曾使用影响血糖、脂质代谢或体重的药物;(6)数据不完整者。符合初选条件的人群均行75g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)。由于已有研究报道GLP-1分泌受损在糖尿病前期已开始出现，为了排除糖尿病前期状态对高血脂与GLP-1关系造成的影响，本研究进一步剔除了空腹血糖调节受损及糖耐量减低的患者。研究最终纳入113人，其中单纯高TG血症17名，新诊断的糖尿病患者25名（其中16名无高TG血症，9名伴高TG血症），71名健康受试者作为对照组。 整个研究流程已通过山东省立医院伦理委员会的批准，受试者均签署了书面知情同意书。 2.资料收集 每位受试者均完成一份统一设计的标准化调查问卷，问卷内容包括姓名、年龄、性别、既往病史、当前药物使用情况及生活方式（包括吸烟、饮酒）等。通过体格检查获取受试者身高、体重、血压等资料。所有受试者均空腹抽血，行75gOGTT试验，并抽取2h静脉血。空腹血进行血糖、血脂、肝功能、肾功能、糖化血红蛋白A1c(Glycated hemoglobinA1c，HbA1c)、胰岛素、C肽、总的GLP-1(total glucagon-like peptide-1，TGLP-1)和活性GLP-1(active glucagon-likepeptide-1，AGLP-1)的检测。OGTT2h血进行血糖、TGLP-1和AGLP-1的检测。空腹血糖(fastingplasma glucose，FPG)、OGTT2h血糖(2-hour plasma glucose，2hPG)以氧化酶法测量。血生化指标的检测采用Olympus5400分析仪测量。HbA1c以高压液相色谱法测量。 研究结果: 1.研究人群的代谢相关特征 根据受试者是否合并高TG血症或糖尿病，将受试人群分为四组:(1)对照组（NC组）;(2)单纯高TG血症组（IHTG组）;(3)糖尿病不伴高TG血症组（DM组）;(4)糖尿病伴高TG血症组（DM+HTG组）。IHTG组和DM+HTG组TG水平明显高于NC组和DM组。IHTG、DM、DM+HTG组TC水平较NC组轻度增高，仅IHTG组差异具有统计学意义。IHTG、DM+HTG组HDL-C水平低于NC组。IHTG、DM+HTG组BMI均高于NC组。DM和DM+HTG组FPG和2hPG水平较NC组及IHTG组明显增高。与NC组相比，IHTG组空腹胰岛素和C肽的水平轻度升高，DM+HTG组胰岛素和C肽水平明显增高。IHTG组HOMA-β增加，DM和DM+HTG组降低。 2.高TG血症患者和糖尿病患者葡萄糖负荷后GLP-1分泌受损 空腹状态下的TGLP-1和AGLP-1水平在各组间差异无统计学意义。75g葡萄糖负荷2h后，四组TGLP-1和AGLP-1水平均较空腹状态升高，其中NC组TGLP-1和AGLP-1水平明显升高，其余三组TGLP-1和AGLP-1水平低于对照组，但仅DM组AGLP-1水平与NC组的差异具有统计学意义。 研究结论: 1.单纯高TG血症患者和糖尿病患者葡萄糖负荷后GLP-1分泌均受损，高TG血症伴糖尿病的患者葡萄糖负荷后GLP-1分泌受损更明显。 2.葡萄糖负荷后TGLP-1和AGLP-1的增加幅度与空腹血TG水平呈独立负相关。 第二部分 非糖尿病孕妇晚期妊娠血脂与巨大儿发生风险的相关性分析 在本研究中，我们在大规模的非糖尿病人群中评价了孕妇妊娠晚期血脂对巨大儿发生风险的影响，并进一步评价了孕妇高TG血症与低HDL-C水平对巨大儿发生风险的联合预测作用。 研究方法: 1.研究设计和人群 回顾性分析了2013年1月至2015年9月期间在山东大学附属山东省立医院住院分娩的孕妇的病历资料。纳入标准如下:1）单胎活产;2）妊娠37-42周分娩;3）自然受孕;4）医疗记录完整，孕周明确;5）患者的血脂均于妊娠后期检测。排除了患有孕前糖尿病、妊娠期糖尿病、高血压和甲状腺疾病的患者，以消除这些疾病对脂代谢和胎儿体重的影响。同时排除了37周前分娩、胎儿先天性畸形或多胎妊娠的孕妇，以及新生儿出生体重低于2500g的病例。 最终5407例孕妇纳入研究，年龄在18-48岁之间。本研究已通过山东省立医院伦理委员会的批准。 2.数据收集 从医学记录中提取相关数据，包括产妇年龄、身高、体重、血压、DM家族史（一级亲属）、分娩时的孕周、孕次、分娩方式、代谢指标、新生儿的出生体重、身长和性别。测量身高、体重，身高的测量以厘米(centimeter，cm)为单位，要求精确度为0.1cm。体重的测量以千克（kilogram，kg）为单位，要求精确度为0.1kg。体重指数(body mass index，BMI)=体重(kg)/身高2(m2)。孕龄根据末次月经日期计算，并经超声证实。静脉血样在妊娠37-42周期间采集，要求过夜空腹。母亲代谢指标包括空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、血TG、TC、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和尿酸(uric acid，UA)。所有的生化指标应用全自动生化分析仪测量（Olympus AU5400，日本东京）检测。孕妇的血生化检查、检验和质量控制由医院临床生化实验室完成。 研究结果: 1.巨大儿组与正常体重儿组孕妇血脂情况比较 在5407个孕妇中，541例分娩巨大儿，4866例分娩正常出牛体重儿，巨大儿的总体发生率是10.0％。巨大儿组的孕妇血清TG的中位数高于正常体重组(3.52mmol/L vs.3.09mmol/L，P＜0.001)，而HDL-C和LDL-C水平低于正常体重组（1.85+0.45mmol/L vs.1.96±0.48mmol/L，P＜0.001;3.18±0.96mmol/L vs.3.36±1.01mmol/L，P＜0.001）。两组间TC水平无明显差异(6.71±1.31mmol/L vs.6.64±1.29mmol/L, P=0.222)。 2.孕妇血TG和HDL-C水平与巨大儿的发病风险独立相关 应用单变量Logistic回归分析发现孕妇血TG、HDL、LDL水平与巨大儿的发生风险相关:孕妇血TG每增加1mmol/L，巨大儿发生风险增加约124.5％。HDL-C或LDL-C每增加1mmol/L，巨大儿发生风险分别降低41％或17％。在单变量Logistic回归模型中，孕妇的SBP、BMI、FPG、胎龄和胎儿性别也与巨大儿发生风险相关，将这些作为混杂因素在多变量Logistic回归模型中进行校正。当孕妇血脂指标分别进入多变量模型1时，TG与HDL-C仍与巨大儿发生风险相关，TG每增加1mmol/L，巨大儿发生风险增加约27％，HDL-C每增加1mmol/L，巨大儿发生风险降低37％。当血TG、HDL-C和LDL-C一同进入多变量模型2时，TG与HDL-C与巨大儿发生风险的这种相关性仍存在:TG每增加1mmol/L，巨大儿发生风险增加25％(P＜0.01); HDL-C每增加1mmol/L，巨大儿发生风险降低23％。LDL-C与巨大儿发生风险无独立相关性。 研究结论: 1.非糖尿病孕妇晚期妊娠期间血清TG和HDL-C水平与巨大儿的发生风险独立相关:TG与巨大儿发生风险呈正相关，而HDL-C与其呈负相关。这种相关性呈剂量-效应关系，即随着血TG水平的逐渐升高或HDL-C水平的逐渐降低，巨大儿的发生风险逐渐增高。 2.高TG血症与低HDL-C与巨大儿发生风险独立相关，两者对巨大儿发生风险的联合预测价值高于单独的预测价值。

目录

声明

摘要

符号说明

第一部分 高甘油三酯血症与血GLP-1水平的相关性分析

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

附图表

参考文献

第二部分 非糖尿病孕妇晚期妊娠血脂与巨大儿发生风险的相关性分析

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

附图表

参考文献

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