Elvucitabine和α-Elvucitabine的合成路线改进

摘要

Elvucitabine是一类L-构型核苷类似物，作为抗病毒药物在治疗HIV和HBV中显示出良好的效果，目前正处于临床试验第二阶段，该药物能够有效的减少因D-构型核苷类药物引起的线粒体毒副作用。
　　Elvucitabine能有效的治疗HBV和HIV的感染，具有很好的发展前景。在合成elvucitabine过程中，为了能更好地区分样品中的杂质α-异头物，即α-elvucitabine，必需通过合成的方法获得其样品，以便在质量控制的过程中测定elvucitabine中该杂质的含量。
　　首先，论文综述了抗病毒药物的研究现状，抗HIV和HBV的药物概况，elvucitabine的研究历史，新药开发的工艺学研究。
　　再次，以L-木糖为原料，经过双异丙叉化、脱单异丙叉、双酰基化、脱单异丙叉、消除得到烯糖中间体1，2-二脱氧-1，2-二脱氢-3，5-二-O-对甲基苯甲酰基-L-木糖，。5-氟胞嘧啶经过N，N’-六甲基二硅胺烷(HMDS)保护，得到N，O-双（三甲基硅基）-5-氟胞嘧啶，而后与上述烯糖偶合得到2’-脱氧-2’-碘-3’，5’-二-O-对甲基苯甲酰基-β-L-5-氟胞嘧啶核苷，然后经过还原消除和氨解脱酰基后得到elvucitabine，总收率21％（以L-木糖为准）。对合成路线中的3，5-二-O-对甲苯甲酰基-L-呋喃木糖在碘/三苯基膦/咪唑作用下脱去邻二羟基转变为对应的烯糖一步进行了详细的研究，优化该步骤的重要参数。
　　最后，探索了以价格较为便宜易得的L-阿拉伯糖为起始原料，通过立体选择性经甲基糖苷化、乙酰化、醇解反应、偶合反应、羟基保护、Barton-McCombie反应、醇解等9步反应得到目标化合物α-elvucitabine的新合成方法，最终产率为29％。该合成路线能够克服原料昂贵的缺点，更加经济性，提高了反应产率。
　　对于易于提纯的中间体化合物和目标化合物的结构经1H NMR鉴定，确定了结构的正确性，并提出了可能的反应机理。

目录

摘要

论文中使用的符号说明

第一章 文献综述

1．1 抗病毒药物的研究现状

1．1．1 抗病毒药物简介

1．1．2 抗病毒药物的研究现状

1．1．3 抗病毒药物的必要性发展趋势

1．2 抗HIV病毒药物的概述

1．2．1 HIV病毒的简述

1．2．2 抗艾滋病药物的作用机制与分类

1．3 抗乙肝病毒药物的概述

1．3．1 乙肝病毒的概述

1．3．2 抗HBV药物的研究现状

1．3．3 抗HBV药物的分类及其作用机制

1．4 Elvucitabine(L-d4FC)的研究历程

1．5 新药开发的工艺学研究

1．5．1 新药研究与开发的过程和方法

1．5．2 药物合成研究和质量标准

1．6 立题依据

第二章 Elvucitabine的合成路线改进

2．1 引言

2．2 实验部分

2．2．1 目标化合物的合成路线

2．2．2 仪器与试剂

2．2．3 合成步骤

2．3 结果与讨论

2．3．1 探索碘用量对化合物5转化率的影响

2．3．2 温度对化合物6的产率影响

2．3．3 温度对化合物8的产率影响

2．3．4 合成化合物8时催化剂的改进

2．3．5 化合物9发生氨解条件的探索

2．4 图谱解析

2．5 本章小结

第三章 α-Elvucitabine的合成路线改进

3．1 引言

3．2 实验部分

3．2．1 合成路线

3．2．2 目标化合物的逆合成分析

3．2．3 仪器与试剂

3．2．4 合成步骤

3．3 结果与讨论

3．3．1 L-阿拉伯糖作为原料的可行性分析

3．3．2 在保护化合物14中羟基时不同保护基团的选择

3．3．3 脱双羟基反应条件探索

3．3．4 α-elvucitabine和elvucitabine结构对照

3．4 谱图解析

3．5 反应机理

3．6 本章小结

结论

参考文献

致谢

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