氨曲南小单环的合成及工艺研究

摘要

氨曲南是第一个应用于临床的单环β-内酰胺类抗生素。该药对革兰氏阴性菌有很强的抗菌活性，对多种质粒介导和染色体介导的β-内酰胺酶有较高的稳定性。具有疗效高、耐受性好与青霉素和头孢菌素无交差过敏等特点。本品最早由施贵宝公司开发，临床主要用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种细菌引起的感染，如肺炎、胸膜炎、败血症等，尤其适用于尿路感染。而其成本很大部分决定于其主环的生产成本，目前，氨曲南主环的合成方法国内外已有很多文献报道，但生产厂家国内很少，主要依赖进口。
　　本文主要合成了抗生素氨曲南的关键中间体，在参考其它文献合成方法的基础上，选用L-苏氨酸为初始原料，通过与甲醇进行酯化，与氯甲酸苄酯进行氨基保护，与氨的甲醇溶液进行氨解，用甲烷磺酰氯进行羟基的保护，用氯磺酸进行磺化，并在碱性条件下发生环合反应，然后加氢脱保护等7步反应，最终得到氨曲南中间体(3S，trans)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸，反应取得了较高的总收率，实验中对每步的合成条件进行了优化。
　　所合成的中间体产品经1H-NMR、13C-NMR法确证为目标化合物，最终产品氨曲南小单环经HPLC检测，纯度达98.6％，符合要求，总收率为54.5％。综合每步实验的反应条件，该工艺具有原料易得，后处理简便，收率高，产品纯度高，对反应设备要求不高等特点，适合于工业化生产。

目录

摘要

前言

第一章 文献综述

1．1 抗生素简介

1．1．1 抗生素的命名

1．1．2 抗生素的发展

1．1．3 抗生素的分类

1．1．4 抗生素的作用机制

1．1．5 抗生素的用途

1．2 β-内酰胺类抗生素简介

1．2．1 概述

1．2．2 β-内酰胺类抗生素的作用机理

1．2．3 β-内酰胺的合成方法

1．3 医药中间体氨曲南简介

1．3．1 概述

1．3．2 氨曲南临床应用及疗效

1．3．3 氨曲南的使用方法

1．3．4 目前合成现状

1．4 本课题的研究意义和内容

1．4．1 本课题的研究意义

1．4．2 本课题的研究内容

第二章 氨曲南小单环的合成及工艺探讨

2．1 引言

2．2 目前合成方法

2．3 本课题的研究方向

2．4 实验原理及需求

2．4．1 实验原理

2．4．2 实验原料及试剂

2．4．3 实验仪器

2．5 L-苏氨酸甲酯盐酸盐的制备(中间体1)

2．5．1 操作步骤

2．5．2 结果与讨论

2．6 N-苄氧羰基-L-苏氨酸甲酯的制备(中间体2)

2．6．1 操作步骤

2．6．2 结果与讨论

2．7 N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺的制备(中间体3)

2．7．1 操作步骤

2．7．2 结果与讨论

2．8 N-苄氧羰基-O-甲磺酸基-L-苏氨酸酰胺的制备(中间体4)

2．8．1 操作步骤

2．8．2 结果与讨论

2．9 N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备(中间体5)

2．9．1 操作步骤

2．9．2 氯磺酸的磺化反应

2．9．3 结果与讨论

2．10 1-[苄氧羰基一氨基]-2-甲基-4-氧代-3-叔丁磺酰基-3-氮杂环丁烷的制备(中间体6)

2．10．1 操作步骤

2．10．2 结果与讨论

2．10．3 三乙胺的回收

2．11 氨曲南主环(1-氨基-2-甲基-4-氧代-3-磺基-3-氮杂环丁烷)的制备

2．11．1 操作步骤

2．11．2 结果与讨论

2．12 本章小结

结论

参考文献

附录

致谢

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