以蛋白酪氨酸激酶家族为靶点抗肺癌药物的筛选、设计及活性研究

摘要

传统的药物发现和研发是一个周期长、耗资大且具有盲目性和偶然性的过程，随着计算机技术、生物信息学、分子生物学和分子药理学等学科的发展，计算机辅助药物设计技术逐渐崛起，成为现代药物研发过程中的一个重要工具。因此，我们运用计算机辅助药物设计技术中定量构效关系方法和分子对接技术对肺癌的三个靶向治疗的靶点EGFR-T790M、Met和Syk，以及它们的小分子抑制剂进行研究，为肺癌靶向药物的开发提供理论指导。
　　运用三维定量构效关系方法对55个喹唑啉类 EGFR-T790M抑制剂进行研究，建立了高效的CoMFA模型(Q2=0.651，R2=0.988)，分析了影响EGFR-T790M抑制剂活性的结构特征，根据这些特征设计了一系列具有 EGFR-T790M抑制活性的化合物，并对这些化合物的活性进行了预测。
　　结合三维定量构效关系方法和分子对接技术，对58个Met激酶抑制剂进行研究，建立了高效的CoMSIA模型(Q2=0.709，R2=0.994)，分析了影响Met激酶抑制剂活性的结构因素并探究了抑制剂与Met蛋白激酶之间相互作用的模式。
　　根据44个具有Syk激酶抑制活性的抑制剂结构和活性，运用三维定量构效关系的方法，建立了高效的CoMSIA模型(Q2=0.648，R2=0.857)，得出抑制剂结构和活性之间的关系，同时采用分子对接技术初步探究抑制剂与Syk激酶的结合模式，在此基础上筛选、设计出了新的具有潜在抑制活性的Syk激酶抑制剂。
　　本论文运用定量构效关系方法建立了EGFR-T790M抑制剂的CoMFA模型、Met抑制剂的CoMSIA模型以及Syk抑制剂的CoMSIA模型，并通过内外部验证的方法证明了三个模型具有较高的可靠性和稳定性，为设计新型的EGFR-T790M、Met以及Syk靶向抗肺癌药物提供理论基础。同时，采用分子对接技术探究了 Met激酶与其抑制剂的结合模式以及 Syk激酶与其抑制剂的结合模式，为作用于Met和Syk靶点的肺癌靶向药物的筛选提供理论指导。

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引言

第一章 喹唑啉类EGFR-T790M激酶抑制剂的定量构效关系与分子设计研究

1.1 研究背景

1.2 研究方法

1.3 结果分析与讨论

1.4 小结

第二章 Met激酶抑制剂的定量构效关系和分子对接研究

2.1 研究背景

2.2 研究方法

2.3 结果分析与讨论

2.4 小结

第三章 Syk激酶抑制剂的3D-QSAR及分子对接研究

3.1 研究背景

3.2 研究方法

3.3 结果分析与讨论

3.4 小结

结论

参考文献

综述

个人简历及攻读学位期间的研究成果

致谢

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