吲哚胺2,3-双加氧酶的小分子抑制剂的药物发现和机理研究

摘要

吲哚胺2,3双加氧酶1（Indolemine2,3-dioxygenase，IDO1）是包含亚铁血红素的细胞内单体酶，位于两个结构域域中的亚铁血红素负责催化L-色氨酸通过犬尿氨酸降解途径的初始和速率限制步骤。这个反应通过色氨酸吲哚环的氧化反应发生，分别由IDO1、IDO2和TDO在哺乳类动物中单独催化。该催化反应导致一系列生物活性物的代谢产物，包含神经递质5-羟色胺、喹啉酸、褪黑素、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、犬尿酸及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的最终产物。T细胞对于色氨酸的降解和色氨酸代谢物的积累非常敏感，而IDO1通过分解代谢色氨酸，进而抑制T细胞的增殖和分化。事实上，已经发现IDO1在很多人类癌细胞中可以直接发挥防止T细胞攻击的作用而在细胞中过度表达，例如乳腺癌，前列腺癌，肺癌和直肠癌。此外，发现IDO1在抗原呈递细胞中表达，在肿瘤引流淋巴结中发挥着对于肿瘤相关抗原加强外围容忍的作用。通过这些机制，IDO1促进恶性肿瘤细胞表达肿瘤相关抗原的入侵、生存、生长和转移，避免它们被免疫系统识别和攻击。因此，IDO1抑制对于免疫疗法是一个潜在的治疗目标。
　　在该研究中，我们采用基于蛋白质结构和基于分子对接的虚拟筛选策略发现了DC-I028，活性测试表明其具有中等的活性(IC50=21.61μM)。通过基于相似性和SMARTS搜索，我们购买了所有的DC-I028的衍生物，并测试了对Hela细胞的抑制活性以探究其构效关系。基于DC-I028的结构活性关系和预测的结合模式，我们得出DC-I028是一种新颖骨架的IDO1小分子抑制剂。

目录

第一章 吲哚胺2,3双加氧酶IDO1的功能生物学及小分子抑制剂的研究

1.1. 色氨酸的生理功能

1.2. IDO1在生物系统中的功能

1.3. IDO1的感应机制和功能

1.4. IDO1在免疫抑制的作用

1.5. IDO1的结构生物学研究进展

1.6. 现有IDO1小分子抑制剂研究进展

第二章 实验方法

2.1. 虚拟筛选

2.2. IDO1蛋白抑制率测试

2.3. 细胞培养和细胞活性实验

第三章 结果分析

3.1. 虚拟筛选

3.2. IDO1酶活性实验

3.3. 类似物搜索

3.4. 结合模式的分析

3.5. IDO1细胞活性实验

第四章 结论

参考文献

攻读学位期间的研究成果

致谢

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