HIV-1逆转录酶抑制剂甲磺酸地拉夫定的合成研究

摘要

地拉夫定是非核苷类HIV-Ⅰ逆转录酶抑制剂,其强效和安全性已经得到广泛的认可,已被FDA批准用于临床治疗艾滋病,目前在中国尚未生产注册.通过对文献报道的合成路线进行综合分析,设计出一条新的合成路线,对每一步反应条件进行了详细的优化,经10步反应合成得到甲磺酸地拉夫定,总收率17.6％.甲磺酸地拉夫定及中间体经红外、<'1>H-核磁、<'13>C-核磁、质谱进行了结构确证.该文成功地以Ti(O<'i>Pr)<,4>和TiCl<,4>为强效缩合脱水剂促进芳亚胺的生成,首次几乎定量合成得到了高纯度N-烷基化产物.起始原料对硝基苯胺及2-氯-3-氨基吡啶廉价易得,以KBH<,4>为还原剂还原亚胺,以W-2型RaneyNi为催化剂还原硝基,在缩合剂DCC存在下成功采用催化剂DMAP催化成酰胺反应,优化Fisher重排吲哚化中PPA的用量,这些都大大降低了成本.甲磺酰化过程中使用溶剂四氢呋喃替代二氯甲烷和以碳酸钠替代吡啶作为缚酸剂使得后处理简单,产品精制容易,毒性小,大大减少了对环境的污染.设计的路线具有反应条件温和,操作简便,原料价廉、易得,产物性质稳定,收率高,对环境污染小等适合工业化生产的优点.

目录

第一章前言

第一节概述

1.1获得性免疫缺陷综合征

1.2艾滋病感染及发病机制

第二节人类免疫缺损病毒HIV-Ⅰ

2.1 HIV病毒粒子的形态结构

2.2 HIV在人体内的复制

第三节HIV-Ⅰ逆转录酶抑制剂研究

3.1 HIV-Ⅰ病毒逆转录酶

3.2 HIV-Ⅰ逆转录酶抑制剂研究

3.3艾滋病药物研究意义

第四节HIV-Ⅰ逆转录酶抑制剂甲磺酸地拉夫定

4.1地拉夫定的基础研究

4.2地拉夫定的临床前研究

4.3地拉夫定的临床研究

4.4总结

第二章甲磺酸地拉夫定合成路线设计

第三章甲磺酸地拉夫定合成工艺的考察与研究

第四章实验部分

第五章结果与讨论

致谢

参考文献

附 图