表面活性剂TPGS的合成及其在辛伐他汀微乳制剂中的应用

摘要

聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)是维生素E的水溶性衍生物，在国外现已广泛应用于制剂研究中，作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及脂溶性药物传递系统的载体。由于TPGS无毒性且具有较高的HLB值，故其可作为表面活性剂应用到口服O／W微乳制剂中。本文首先通过合成TPGS及对其结构进行表征，并以难溶性药物辛伐他汀(SV)为模型药物，制备热力学稳定的微乳口服制剂，以达到促进SV在体内快速吸收、提高其生物利用度的目的。 以维生素E琥珀酸酯(VES)和PEG 1000为合成原料，用DCC/DMAP酯化法合成TPGS，考察了反应时间、催化剂配比、原料配比等因素对收率的影响，并采用正交试验设计优化合成工艺，最终得TPGS收率为86.7％。通过TLC和HPLC鉴别、IR和<'1>H-NMR光谱分析对TPGS的结构进行了确证。 考察了TPGS的溶解性、酸值、浊点和粘度等理化性质，测得室温下TPGS的HLB值为14.28、CMC为0.0225％(W／W)。研究还表明TPGS有一定的抗氧化作用。 采用HPLC法分别建立了辛伐他汀微乳的含量测定方法和其体外释药的分析方法。初步考察了辛伐他汀原料药的稳定性，试验结果表明SV在露置空气试验和高温60℃不稳定，并在高湿条件下会吸潮。 通过绘制假三元相图，考察了不同油相、不同助表面活性剂、TPGS与助表面活性剂的不同质量比K<,m>、添加剂及制备温度等因素对微乳形成的影响，并对前3种影响因素进行正交试验设计，以相图中微乳区域的面积大小为主要评价指标，对微乳处方进行优化，最后确定了辛伐他汀微乳的最终处方及制备工艺。并采用总体液平衡反向透析法初步考察了辛伐他汀微乳的体外释药过程。 考察了辛伐他汀微乳的各种理化性质，结果表明微乳的粘度为12.96 cp，表面张力为41.97×10<'-3>N·m<'-1>，相转变温度为85℃，粒径为23.8±4.2 nm，提示微乳较稳定。还初步考察了辛伐他汀微乳的稳定性，通过低温试验、加速试验、留样试验等1个月的考察，SV微乳的外观性状、粒径、含量等均未见明显变化。 以市售辛伐他汀片为参比制剂，对SV微乳进行了Beagle犬体内药物动力学研究。用反相高效液相色谱法同时测定犬体内SV及其活性代谢产物辛伐他汀羟基酸 (SVA) 的血药浓度。用3P97药物动力学程序处理平均血药浓度数据，微乳中SVA的达峰时间T<,max>为1.41±0.20h，最大血药浓度C<,max>为46.22±7.17 ng·mI<’-1>；片中SVA的C<,max>为 12.43±2.51ng·mL<’-1>，T<,max>为2.65±0.42h。与参比片相比，微乳的达峰时间T<,max>提前，C<,max>明显增大。由AUC 计算出相对生物利用度Fr(sva)为228.5％。可见辛伐他汀微乳在体内能快速地吸收，显著地提高生物利用度，从而表明SV微乳可能是个很有前景的制剂。

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摘要

前言

第一章TPGS的合成及结构确证

第二章TPGS理化性质及抗氧化作用的研究

第三章辛伐他汀微乳体外分析方法的建立及原料药的初步稳定性考察

第四章辛伐他汀微乳的制备及其体外释药

第五章辛伐他汀微乳的理化性质研究及稳定性考察

第六章辛伐他汀微乳有Beagle犬体内药物动力学研究

全文结论

参考文献

致谢