注射用多烯紫杉醇的质量控制方法及药物动力学研究

摘要

多烯紫杉醇(docetaxel)是新一代半合成抗肿瘤药物，是第二代紫杉烷类抗癌药的代表。多烯紫杉醇抑制微管解聚、促进微管二聚体合成微管的作用为紫杉醇的2倍，对于紫杉醇耐药的细胞，其活性至少要比紫杉醇高5倍。多烯紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部癌等肿瘤疾病均有良好疗效。目前，多烯紫杉醇上市剂型主要为注射用浓溶液，该剂型稳定性较差，须在2℃左右的条件下储存，而采用冷冻干燥法制备多烯紫杉醇冻干粉针，则能增加其稳定性，方便储存和运输。本文对多烯紫杉醇冻干粉针进行了质量控制方法，并对其在大鼠体内的药物动力学进行了研究。
　　 本文首先建立了多烯紫杉醇体外样品HPLC测定分析方法。采用Agilent1100HPLC系统，采用DiamonsilTMODS色谱柱，以乙腈-甲醇-水(35：40：25)流动相；流速1.0mL·min-1；检测波长232nm；柱温25℃；进样量20μL。在该色谱条件下，多烯紫杉醇与降解产物分离度符合要求，在0.2～0.6mg·mL-1范围内成线性关系，日间和日内精密度均低于2％，制剂辅料对分析结果无影响。所建立的HPLC测定法符合定量分析要求，为多烯紫杉醇的质量稳定、可控提供了技术保障。
　　 本文考察了注射用多烯紫杉醇的稳定性，包括影响因素试验、加速及长期稳定性试验，并考察了注射用多烯紫杉醇与5％葡萄糖注射液及0.9％氯化钠注射液的配伍稳定性。影响因素试验显示，注射用多烯紫杉醇对高湿稳定，光、热不稳定，需避光，阴凉处保存；加速和长期稳定性试验表明，避光、阴凉条件下，制剂在12个月内稳定：配伍稳定性试验表明，注射用多烯紫杉醇与5％葡萄糖注射液及0.9％氯化钠注射液配伍在1小时内稳定。
　　 本文建立了大鼠血浆中多烯紫杉醇的HPLC测定法，并研究了多烯紫杉醇在大鼠体内的药物动力学行为。采用N2010色谱工作站，采用DiamonsilTMODS色谱柱，大鼠血浆样品经乙腈-氯代正丁烷(1：4，v/v)提取，以地西泮(Diazepam)为内标物，流动相采用水-甲醇-四氢呋喃-氨水(甲酸调pH)梯度洗脱，流速1.0mL·min-1，色谱柱为DiamonsilC18柱(250mm×4.6mm，I.D.5μm)，UV检测波长232nm。本色谱条件下多烯紫杉醇、内标与内原性物质峰分离度符合要求，多烯紫杉醇在50～10000ng·mL-1范围内成线性关系，日间和日内精密度均低于13％，定量下限为50ng·mL-1，提取回收率为70.2％～79.0％。
　　 应用本法对注射用多烯紫杉醇在大鼠体内的药物动力学行为进行研究。大鼠尾静脉注射给予注射用多烯紫杉醇后，t1/2(γ)为2.8h，AUC0-∞为2903.6ng·h·mL-1，V为60.3L·kg-1’，Cl为5494.4L·h·kg-1，体内过程符合三室模型。

目录

文摘

英文文摘

第一章 前言

1.1 多烯紫杉醇相关药理研究概况

1.2 制剂质量控制研究概况

1.3 制剂药动学研究概况

1.4 本课题的立题依据

第二章 注射用多烯紫杉醇质量分析方法的建立

2.1 试验材料

2.2 实验方法与结果

2.2.1 注射用多烯紫杉醇的含量测定法

2.2.2 注射用多烯紫杉醇中有关物质的检查

2.3 讨论

第三章 注射用多烯紫杉醇的稳定性研究

3.1 试验材料

3.2 实验方法

3.2.1 注射用多烯紫杉醇配伍稳定性

3.2.2 注射用多西紫杉醇影响因素试验

3.2.3 注射用多烯紫杉醇加速稳定性试验

3.2.4 注射用多烯紫杉醇长期稳定性试验

3.3 实验结果

3.4 小结

第四童注射用多烯紫杉醇的药动学研究

4.1 试验材料

4.2 大鼠血浆样品中多烯紫杉醇分析方法的建立

4.2.1 色谱条件

4.2.2 溶液的制备

4.2.3 血浆样品的预处理

4.2.4 分析方法的确证

4.3 注射用多西紫杉醇大鼠体内药代动力学研究

4.3.1 模型的确立

4.3.2 主要药物动力学参数

4.3.3 平均血药浓度-时间曲线

4.4 讨论

第五章 全文结论

参考文献

致谢

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